Aspirin på toppen av antikoagulation hos patienter med samtidig stabil kranskärlssjukdom och förmaksflimmer

Artikel, se s 604

Patienter med samtidig stabil kranskärlssjukdom (CAD) och förmaksflimmer (AF) löper hög risk för både ischemiska händelser och blödningshändelser och påträffas ofta i den dagliga praktiken eftersom 30 % av patienterna med AF också har CAD och upp till 15 % av patienterna med stabil CAD har samtidig AF.1-6 I denna situation är det avgörande att identifiera den antitrombotiska regimen med det optimala förhållandet mellan nytta och risk som ska följas livslångt. Teoretiskt sett kan dessa specifika patienter behöva en dubbel antitrombotisk behandling som kombinerar oral antikoagulation och enkel trombocythämmande behandling för att undvika systemisk emboli och stroke å ena sidan och återkommande kranskärlshändelser och kärlhändelser å andra sidan. Baserat på observationsdata3,4,7,8 rekommenderar dock nuvarande riktlinjer och expertkonsensus att enbart oral antikoagulation används som standardstrategi för att begränsa blödningsrisken hos sådana patienter.9-11 De flesta observationsstudier tyder faktiskt på att kombinationen av enkel trombocythämmande behandling och oral antikoagulation är förknippad med en högre blödningsrisk utan en tydlig fördel när det gäller ischemiska slutpunkter.3,4,7,8 Det bör dock betonas, för det första, att denna litteratur är sparsam, och för det andra, att dessa observationsstudier lider av bias. De flesta är retrospektiva registeranalyser, användningen av enstaka trombocythämmande behandling utöver oral antikoagulation fördelades inte slumpmässigt, och viktiga confounders kanske inte har beaktats ordentligt. Patienter som vid inklusionen fick enstaka trombocythämmande behandling utöver oral antikoagulation har sannolikt en högre risk för ischemiska händelser jämfört med dem som enbart fick oral antikoagulation, vilket därför begränsar möjligheten att visa en fördel av denna strategi jämfört med enbart oral antikoagulation. Slutligen samlades i de flesta studierna den antitrombotiska behandlingen endast in vid inklusionen, och varken förändringarna under uppföljningen eller den exakta antitrombotiska behandlingen som patienten verkligen använde vid tidpunkten för ischemiska händelser eller blödningar samlades in. Randomiserade prövningar är därför mycket nödvändiga i detta sammanhang. I detta nummer rapporterar Matsumura-Nakano et al12 resultaten av OAC-ALONE-studien (Optimizing Antithrombotic Care in Patients With Atrial Fibrillation and Coronary Stent), den första randomiserade studien på området. Författarna bör gratuleras till att de tog itu med denna fråga direkt i en randomiserad studie.

I OAC-ALONE-studien testades hypotesen att enbart oral antikoagulation inte är bättre än kombinationen av enstaka trombocythämmande behandling och oral antikoagulation.12 Denna öppna randomiserade studie startade 2013 i Japan och planerade att rekrytera 2 000 patienter med stabil CAD (minst 1 år efter den senaste akuta koronara händelsen, medianintervall från den senaste perkutana koronarinterventionen till studiens rekrytering på 4,5 år) och samtidig AF som fick dubbel antitrombotisk terapi (enkel trombocythämmande behandling och oral antikoagulation) vid tidpunkten för inklusion för att testa om patienterna ska fortsätta eller sluta med enkel trombocythämmande behandling. Den ursprungliga planerade uppföljningen var 18 månader. Den primära slutpunkten var en sammansättning av dödsfall av alla orsaker, hjärtinfarkt, någon stroke (ischemisk eller hemorragisk) eller systemisk emboli. Tyvärr kunde studien inte besvara den ursprungliga frågan i huvudsak på grund av liten urvalsstorlek. Studien avslutades den 31 december 2016 på grund av långsam patientrekrytering och inkluderade slutligen endast 690 patienter genom en 38 månader lång inklusionsperiod. Studien lider därför av bristande effekt, och noninferioritet fastställdes inte trots att en stor noninferioritetsmarginal hade valts (50 % ökad risk i den primära slutpunkten; hazardkvot, 1,5). Den primära slutpunkten var 15,7 % i gruppen med enbart oral antikoagulation och 13,6 % i gruppen med dubbelbehandling (hazardkvot 1,16; ; P = 0,20 för icke-underlägsenhet; P = 0,45 för överlägsenhet). Bland de sekundära ändpunkterna sågs en statistiskt icke-signifikant minskning med 17 % av den sammansatta ischemiska ändpunkten (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller systemisk emboli) och en statistiskt icke-signifikant ökning med 27 % av International Society on Thrombosis and Haemostasis större blödningar i dubbelterapigruppen i jämförelse med gruppen med enbart oral antikoagulation. Dessa spännande observationer avgör inte frågan om vilken strategi som bör betraktas som standard i klinisk praxis (och för vilka patienter), men kommer att vara användbara vid planeringen av framtida prövningar.

Vidare bör vissa begränsningar i OAC-ALONE-studien framhållas. För det första ledde den öppna designen och avsaknaden av placebo till betydande skillnader i intensiteten av oral antikoagulation mellan de två grupperna. Faktum är att dubbelbehandlingsgruppen (enkel trombocythämmande behandling och oral antikoagulation) fick en lägre dos antikoagulantia, antingen K-vitaminantagonister (mindre intensiv internationell normaliserad kvotkontroll) eller direkta orala antikoagulantia, i jämförelse med gruppen med enbart oral antikoagulation, och detta kan ha påverkat säkerheten, effekten eller båda i den behandlingsarmen. För det andra fanns det nästan 10 % crossover-frekvens till den alternativa antitrombotiska regimen i båda grupperna, vilket inte hade förutsetts och kan ha minskat studiens styrka ytterligare. Slutligen fick majoriteten av patienterna warfarin som oralt antikoagulantia, trots att många patienter för närvarande får direkta orala antikoagulantia, och det har dokumenterats att användningen av direkta orala antikoagulantia i stället för warfarin kan möjliggöra en minskning av blödningsfrekvensen, i synnerhet intrakraniell blödning.13

Frågan om huruvida enkel trombocythämmande behandling bör läggas till den orala antikoagulationen hos patienter med stabil KAD och AF förblir oklar. Ytterligare tillräckligt kraftfulla studier är därför motiverade. Helst bör de vara randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier för att undvika skillnader i antikoagulationsintensitet mellan grupperna (särskilt lägre antikoagulation i gruppen med dubbelbehandling). Dessutom kan det vara relevant att rikta in sig på patienter med hög risk för ischemiska händelser (postakut koronarsyndrom, diabetes mellitus eller komplexa perkutana koronarinterventioner) och låg risk för blödning för att slutgiltigt testa om dubbelbehandling är fördelaktigt hos vissa patienter med samtidig stabil KAD och AF. Patienter med hög blödningsrisk uteslöts inte från OAC-ALONE-studien. Slutligen skulle en sådan prövning kunna omfatta patienter som antingen fick dubbelbehandling (enkel trombocythämmande behandling och oral antikoagulation) eller enbart antikoagulation vid inklusionstillfället, och inte bara patienter som fick dubbelbehandling, vilket gjordes i den aktuella studien. Patienter med dubbelbehandling skulle kunna testas för att fortsätta eller avbryta enkel trombocythämmande behandling, och patienter med enbart oral antikoagulation skulle kunna testas för att återuppta eller inte återuppta enkel trombocythämmande behandling. Detta skulle kunna 1) underlätta rekryteringen och 2) ge en bättre bild av vad som bör vara den standardiserade antitrombotiska strategin i den totala populationen av patienter med samtidig stabil kronisk sjukdom och förmaksflimmer.

Fotnoter