Atracurium.
Atracurium, ett muskelavslappnande medeltidsverkande läkemedel, metaboliseras av ospecifika estrar och bryts spontant ned genom Hofmann-degradering. Båda processerna är känsliga för pH och temperatur. Under fysiologiska förhållanden sker nedbrytningen av atracurium huvudsakligen genom esterhydrolys; Hofmann-eliminering spelar en mindre roll. Bristfälliga eller onormala butyrylkolinesteraser har liten eller ingen effekt på nedbrytningen av atracurium. Andra forskare och jag har studerat effekterna av både ålder och potenta inhalationsanestetika på dos-responsförhållandena för atracurium hos spädbarn, barn och ungdomar.80-84 På grundval av vikt (μg/kg) var ED95 för atracurium likartad hos spädbarn i åldrarna 1 till 6 månader och ungdomar, medan barn hade ett högre dosbehov. På grundval av yta (μg/m2) var ED95 för atracurium likartad hos barn och ungdomar, medan ED95 (mg/m2) för atracurium hos spädbarn var mycket lägre. Vid ekvotenta doser (1 × ED95) var effektdurationen (tid från injektion till 95 % återhämtning) 23 minuter hos spädbarn och 29 minuter hos barn och ungdomar, jämfört med 44 minuter hos vuxna. Tiden från injektion till T25 (dvs. 25 % neuromuskulär överföring) var 10 minuter hos spädbarn, 15 minuter hos barn och ungdomar och 16 minuter hos vuxna. Vid T25 behövs kompletterande doser för att bibehålla avslappningen inför operationen. Vid högre multiplar av ED95 är effektvaraktigheten längre, men tiderna från T5 till T25 är desamma. Den kortare effektdurationen hos spädbarn kan bero på en skillnad i farmakokinetik. Farmakokinetiken för atracurium skiljer sig åt mellan spädbarn, barn och vuxna. Distributionsvolymen är större och elimineringshalveringstiden är till synes kortare hos spädbarn än hos barn eller vuxna. Av dessa skäl är clearance hos spädbarn snabbare.
Brandom et al80 har använt en kontinuerlig infusion av utspätt atracurium (200 μg/ml) efter en bolusinfusion för att bibehålla den neuromuskulära blockaden på 95 % ± 5 %. För att denna grad av steady-state blockad skulle upprätthållas krävdes 8 till 10 μg/kg/min med lustgas, tiopental och narkotisk anestesi efter en initial bolus. Ingen ackumulering kunde ses vid långvarig infusion; återhämtningen av den neuromuskulära överföringen skedde snabbt. Återhämtningen av den neuromuskulära transmissionen från samma grad av blockad var likartad med alla tre anestetika. Utifrån dessa data kan avlägsnandet av atracurium uppskattas. Vid stabilt tillstånd är infusionshastigheten (Iss) lika med avskiljningshastigheten (Rss) av atracurium. Avlägsnandet är direkt relaterat till clearance och CPss 95. Hos barn, under så kallad balanserad anestesi, är CPss 95 cirka 2 μg/ml. Behovet av atracuriuminfusion hos barn under lustgas- och narkosanestesi kan jämföras med det som noterats i flera åldersgrupper av vuxna under liknande anestesiadministrationer. d’Hollander et al85 noterade att hos patienter i åldrarna 16 till 85 år var infusionshastigheten för atracuriuminfusionen vid steady-state i genomsnitt 14,4 mg/m2/timme; detta motsvarar 240 mg/m2/min. Detta värde liknar de 226 mg/m2/min som jag noterade. Atracurium är inte beroende av njurarna eller levern för eliminering eftersom det bionedbryts genom Hofmann-eliminering och esterhydrolys. Moderföreningen och dess metaboliter återfinns dock normalt i galla och urin.86 Eftersom atracurium inte är beroende av njurarna för utsöndring förlängs inte dess elimineringshalveringstid och verkningstid hos patienter med njursvikt (se tabell 115-10).87-89 Fahey et al87 fann ingen förändring av kinetiken eller verkningstiden och återhämtningshastigheten från atracurium hos dessa patienter. Hunter, Jones och Utting88 fann inte heller någon skillnad i verkningstid.
Atracurium är en blandning av 10 optiska och geometriska isomerer.90 Den optiska R-R91-isomeren i cis-cis-konfiguration, cisatracurium, är cirka 1,5 gånger mer potent än atracurium och frigör inte histamin vid höga doser.92 Cisatracurium tycks främst brytas ned genom Hofmann-eliminering, pH-beroende kemisk nedbrytning, med initial bildning av laudanosin och ett monokvaternärt akrylat. Plasmaesteraser hydrolyserar den monokvartära akrylaten till en monokvartär alkohol; ytterligare Hofmann-eliminering kan bilda ytterligare en molekyl laudanosin. Njurinsufficiens eller leversjukdom har minimal effekt på cisatracuriums farmakodynamik.24, 93 Eftersom cisatracurium är mer potent än atracurium ackumuleras mindre laudanosin hos patienterna efter en bolus av långvarig infusion. Dhonneur et al94 infunderade cisatracurium i en halv till åtta dagar hos patienter med akut andningsnödsyndrom (ARDS). Clearance av cisatracurium skilde sig föga från den som sågs hos friska patienter, och laudanosinplasmakoncentrationerna var mindre än 1200 ng/ml. Reich et al95 infunderade cisatracurium hos spädbarn efter medfödd hjärtkirurgi. Clearance av cisatracurium var hög och varaktigheten av den kvarvarande blockaden var låg. Plasmakoncentrationerna av laudanosin var mindre än 2000 ng/ml.
Laudanosin är den viktigaste slutprodukten vid nedbrytning av atracurium.84, 96 Biprodukterna från atracuriummetabolismen har ingen neuromuskulär blockerande effekt och de utsöndras av levern och njurarna.86, 97 Laudanosin ackumuleras hos patienter med lever- eller njursvikt, och dess serumkoncentration förblir förhöjd under en längre tid.98 I stora doser har laudanosin visat sig orsaka stimulering av det centrala nervsystemet hos hundar och kaniner91 men inte hos katter.99 Det ökar också den minsta alveolära koncentrationen (MAC) av halotan hos kaniner,100 och hos hundar orsakar det elektroencefalografiska förändringar av vakenhet under halotanananestesi.101 De biverkningar som observerats vid ackumulering av laudanosin kan delvis tillskrivas en interaktion med neuronala nikotinreceptorer (t.ex. α4β2- och α3β4-receptorer).102 Den kliniska betydelsen av laudanosin hos patienter med njurinsufficiens, särskilt efter upprepade doser av atracurium, har inte fastställts. Atracurium har dock infunderats hos patienter i 22 till 106 timmar utan negativ effekt.97
.