Bacillär angiomatos (epitelioid angiomatos)

Är du säker på diagnosen?

Diagnosen bacillär angiomatos (BA) kan ställas genom att man hittar de karakteristiska hudförändringarna som bekräftas av histopatologisk undersökning (figur 1). Biopsi visar angioproliferation och mikroorganismer färgade med Warthin-Starry silverfärgning (figur 2). Patienterna är vanligtvis immunsupprimerade. Även om BA är en systemsjukdom leder de kutana lesionerna till att man känner igen denna entitet.

Figur 1.

Figur 2.

Vad man bör vara uppmärksam på i anamnesen

BA förekommer oftast hos patienter med immunosuppression orsakad av HIV. CD4-antalet hos drabbade patienter är vanligtvis under 200 celler/ul.

En tysk studie av mer än 17 500 hiv-infekterade patienter som utfördes mellan 1990 och 1998 visade en prevalens av 1,2 BA-fall på 1 000 hiv-infekterade patienter. I en amerikansk studie uppskattades 1 fall av BA för varje 25-50 patienter med hiv-associerat Kaposi-sarkom.

Med införandet av HAART minskade prevalensen av BA.

BA orsakas av infektion med Bartonella henselae (Bh) eller Bartonella quintana (Bq). Det har rapporterats att flera hiv-infekterade patienter har serologiska bevis på exponering för Bh flera år innan de utvecklar kliniska manifestationer av BA. När serumprover från 340 hiv-patienter samlades in hittades antikroppar mot Bh och Bq hos 76 (22,3 %). Av flera faktorer som rörde den seroprevalens som studerades (ålder, kön, användning av intravenösa droger, CD4-räkning) var det bara ålder som var statistiskt signifikant.

BA har också rapporterats hos patienter med andra orsaker till immunosuppression; hos patienter med leukemier och andra neoplastiska processer, och hos mottagare av solida organtransplantationer som får immunosuppressiv behandling. BA har också rapporterats hos ett fåtal patienter med intakt immunförsvar.

BA verkar förekomma oftare hos män och möjligheten att en okänd faktor skulle kunna utöva en skyddande effekt hos kvinnor har övervägts. BA hos barn är mycket sällsynt men har rapporterats både hos immunsupprimerade och immunkompetenta individer.

Den verkliga incidensen av Bartonella-infektioner är svår att fastställa eftersom det oftast inte är en anmälningspliktig sjukdom.

Ett kattskrap eller kattbett är starkt förknippat med BA, precis som vid kattskrapssjuka. Katter är den viktigaste reservoaren för Bh, och upp till 50 % av katterna i USA har visat sig ha antikroppar mot Bh. Kulturpositiva katter är sällan sjuka och kan inte särskiljas från katter utan Bh. Bh-infektion mellan katter beror på kattloppan (Ctenocephalides felix).

Det rapporterades nyligen att 10 % av friska hundar och 27 % av sjuka hundar i sydöstra USA visade sig ha antikroppar mot Bh, men om det är av klinisk betydelse är oklart. Kontakt med katter (traumatisk eller inte) har verifierats för 11 av de 21 patienterna med Bh och hiv-infektion i en tysk studie.

Bh visade sig förbli livskraftig i röda blodkroppar som förvarades i 35 dagar vid 4 grader C (röda blodkroppar inokulerades med Bh in vitro). Detta ger upphov till möjligheten att överföra infektion med Bh genom transfusion av blodenheter som samlats in från asymtomatiska blodgivare.

Karakteristiska fynd vid fysisk undersökning

Tre typer av hudförändringar har beskrivits i BA:

pyogena granulomliknande lesioner

subkutana knölar

hyperpigmenterade indurerade plack

De pyogena granulomliknande lesionerna kan variera i storlek från 1 mm till flera centimeter. De är röda, ofta pedunculerade knölar, fasta men bräckliga, ofta lätt ömma och ibland blödande.

De subkutana knölarna ligger djupare och kan vara upp till flera centimeter i diameter. De uppvisar vanligtvis inga epidermala förändringar men liknar i vissa fall abscesser och bildar sår (figur 3).

Figur 3.

De hyperpigmenterade placken är vanligare hos svarta patienter och presenterar sig som indurerade ovala plack med otydliga gränser (figur 4, figur 5). Plackets yta kan vara ojämn och hyperkeratotisk i mitten. De finns oftast på extremiteterna.

Figur 4.

Figur 5.

Hudlesionerna kan vara solitära eller multipla, till och med så många som några hundra. Patienter med multipla lesioner kan uppvisa mer än en typ av morfologi.

Lesionerna vid BA förekommer även på respiratoriska och gastrointestinala slemhinnor (ofta i munhålan), i hjärtat, levern, mjälten, lymfkörtlarna, benmärgen, musklerna och hjärnan. Den extrakutana involveringen av BA har vanligtvis ett indolent förlopp men kan ha en akut presentation som kan leda till döden. Kutana lesioner kan förekomma eller inte.

Patienter med BA har ofta konstitutionella symtom: feber, viktnedgång och kräkningar. Detta gäller särskilt hos patienter med extrakutant engagemang.

Förväntade resultat av diagnostiska undersökningar

Kultur av Bh kräver en 2-6 veckors inkubation för primär isolering, och isoleringen misslyckas ofta hos patienter utan systemisk sjukdom. Bakterier kan också identifieras genom elektronmikroskopi.

PCR-enzymimmunoassay är en snabb identifieringsmetod. Amplifiering av Bh-genen har tillämpats med 100 % specificitet i vissa studier, Känsligheten varierade dock endast mellan 43 % och 73 %. Variabel känslighet och behovet av mycket specialiserad utrustning och personal gör PCR något opraktiskt.

Serologi för Bh är mer praktisk än PCR. De två viktigaste diagnostiska metoderna är indirekt fluorescensanalys (IFA) och enzyme immunoassay (EIA). Positiv IgM EIA tyder på akut sjukdom. Eftersom IgM-antikroppar inte håller länge (3 månader) upptäcks de sällan och negativa resultat utesluter inte akut sjukdom.

IgG-antikroppar minskar också med tiden och endast 25 % av patienterna är fortfarande positiva efter 1 år. Nackdelar med serologi är bland annat varierande känslighet och specificitet, oförmåga att skilja mellan aktiv och tidigare infektion samt tillfällig korskänslighet med andra Bartonella-arter. Hos immunsupprimerade patienter finns det ofta inga påvisbara antikroppar.

Diagnosen av BA baseras därför huvudsakligen på klinisk bedömning och histopatologiska fynd; laboratorieutvärdering används för att bekräfta den initiala misstanken.

Diagnosbekräftelse

Den differentialdiagnostiska diagnosen av BA innefattar Kaposis sarkom, pyogent granulom, verruga peruana och olika angiom, i synnerhet epithelioid hemangiom.

Differentiering från Kaposi sarkom är av största betydelse eftersom båda tillstånden vanligen förekommer hos hiv-infekterade patienter och i andra tillstånd av immuninkompetens. Eftersom BA är potentiellt dödligt och går att behandla kan resultatet bli tragiskt om det förbises om det förbises. Sällan kan Kaposis sarkom och BA förekomma samtidigt hos samma patient; makulatur, fläckar och ytliga plack som är karakteristiska för Kaposis sarkom ses vanligen inte vid BA. Om BA uppträder som plack är lesionerna dåligt definierade och liknar ofta cellulit.

De histopatologiska egenskaperna gör det vanligtvis också möjligt att skilja mellan BA och Kaposis sarkom. Påvisande av de granulära klumparna av bakterier är en distinkt markör för BA. Deras karaktär kan bekräftas genom Warthin-Starry-färgning eller elektronmikroskopi. Båda tillstånden är angioproliferativa, men de vaskulära utrymmena vid Kaposis sarkom är slitsliknande medan de är runda vid BA.

Endotelcellerna i BA är polygonala, men i Kaposis sarkom är de spindelformade. Neutrofilerna är talrika med debris, och stroma är tydligt ödematöst i BA. Hyalina globuler som ofta ses i Kaposis sarkom saknas i BA, medan Kaposis sarkom vanligtvis visar positiv färgning med HHV8.

Pyogena granulom kan vara kliniskt omöjliga att skilja från BA, eftersom pyogena granulomliknande lesioner är en av de vanligaste kliniska presentationerna av BA och även histopatologiskt kan likna BA. Pyogena granulom är oftast solitära, men grupperade lesioner samt vitt spridda lesioner har rapporterats.

I BA är lesionerna oftare multipla och har varierande morfologi, även om enskilda lesioner av BA kan förekomma.

Histopatologin skiljer sig åt. Neutrofiler i pyogena granulom förekommer endast i eroderade eller ulcererade lesioner, granulärt material saknas och färgning med silverfärgning är negativ. De kliniska och histopatologiska likheterna mellan BA och pyogent granulom föranledde undersökningar om en eventuell liknande orsak. En stor serie pyogena granulomprover testades för Bartonella-arter; ingen av dem visade sig vara positiv.

Verruga peruana orsakad av Bartonella bacilliformis kan likna BA eftersom lesionerna är papler eller knölar, vissa pedunculerade, ofta hemangiomatösa eller hemorrhagiska. Läsionerna vid verruga peruana, som vanligen är multipla, omfattar ansikte, lemmar och slemhinnor.

Bara ett fåtal patienter med verruga peruana minns att de haft en akut febril sjukdom (Oroya-feber) under de föregående månaderna. Biopsin av verruga peruana uppvisar visserligen drag av angioproliferation, men saknar tätt neutrofil infiltrat. Bartonella bacilliformis kan ses i endotelcellernas cytoplasma. Verruga peruana är endemisk i delar av Peru och i de angränsande Andinska länderna, och diagnosen bör endast övervägas om patienten besökt de endemiska områdena.

Vaskulära tumörer, särskilt epithelioida hemangiom (angiolymphoid hyperplasi med eosinofili) kan orsaka diagnostiska svårigheter i den kliniska diagnosen. Solitära eller multipla dermala eller subkutana knölar är lokaliserade främst på hårbotten och i ansiktet. Det finns vanligen perifer blod-eosinofili vid epiteliodhemangiom.

I biopsin finns det proliferation av små till medelstora blodkärl, som ofta uppvisar en lobulär arkitektur. Kärlkanalerna kantas av förstorade (epitelioida) endotelceller. Ett perivaskulärt infiltrat består huvudsakligen av lymfocyter och eosinofiler, inte av neutrofiler.

Vem löper risk att utveckla denna sjukdom?

Svaret på infektion med Bh beror på den infekterade individens immunstatus. Hos personer med intakt immunförsvar är svaret granulomatöst. Bartonellainfektion inducerar ett tumörnekrosfaktor (TNF) gamma-medierat TH1-cellsvar, vilket ger upphov till en granulomatös sjukdom (cat scratch disease).

Granulombildning och makrofagfunktion är båda defekta hos patienter med hiv-infektion.

I immunkompetenta patienter är svaret övervägande vasoproliferativt. Bartonella tros modulera värd- eller målcellscytokiner och tillväxtfaktorer, vilket leder till angiogenes. Som svar på Bh-infektion producerar monocyter, endotelceller och hepatocyter interleukin-8 (IL-8).

I angiogenesetester in vitro visade sig Bh-inducerad cellproliferation och kapillär omvandling vara IL-8-beroende.

Värdens immuntillstånd bestämmer antalet och fördelningen av lesionerna i BA.

Vad är orsaken till sjukdomen?

Etiologi

Patofysiologi

BA orsakas av infektion med Bartonella henselae (Bh), en fastidiös, gramnegativ, aerob och oxidasnegativ bacill, eller av Bartonella quintana (Bq). Bh är också en orsak till kattskrapssjuka och har förknippats med ett bakteriemiskt syndrom och pelioshepatit. Bq orsakar dikesfeber.

Positiv silverfärgning av bakterier i histopatologiska prover, ultramikroskopi, odling och serologi har bekräftat att dessa Bartonella-arter spelar en roll i BA.

Systemiska implikationer och komplikationer

Extrakutan BA skonar inget organ. Levern är ofta involverad och kan påverkas utan hudskador.

Bacillär pelios orsakad av Bh, men inte Bq, är en speciell form av hepatosplenisk Bartonellasjukdom som ses hos immunsupprimerade värdar. Den kännetecknas av bildning av blodfyllda cystiska utrymmen, vanligen utan den grad av vasoproliferation som ses i hudlesioner. Den uppvisar gastrointestinala symtom, bukspridning, hepatosplenomegali, feber, frossa och svår anemi.

Den vanligaste hjärtmanifestationen är endokardit. Pulmonell involvering är sällsynt och kan ta formen av pneumoni eller pleurautgjutning.

Neurologiska komplikationer av Bh-infektion är sällsynta och den vanligaste presentationen är encefalopati. Okulära manifestationer är inte sällsynta, med neuroretinit som den vanligaste.

Kliniska manifestationer av benpåverkan är djupa smärtsamma knölar, osteolytiska på röntgenbilder. Osteomyelit har beskrivits.

Bartonella bacteremic syndrome är ett komplext symtomsyndrom med illamående, trötthet, anorexi, viktminskning och feber. Symtomen förblir ofta omedvetna i veckor eller månader.

Behandlingsalternativ

Erytromycin oralt eller intravenöst

Claritromycin

Azitromycin

Doxycyklin

Rifampin

Fluorokinoloner?

Trimetoprim-sulfometoxazol

Kefalosporiner?

Behandlingen av BA beror på omfattningen av den kliniska involveringen och patientens immuntillstånd.

Det finns en betydande klyfta i litteraturen mellan Bh:s känslighet för antibiotika in vitro och deras kliniska effekt. Bartonella-arter har visat sig vara känsliga för ett antal antimikrobiella medel. Följande medel har visat bakteriostatisk aktivitet in vitro: makrolider, tetracykliner, beta-laktamer, cefalosporiner, rifampicin, ciprofloxacin och trimetoprim-sulfametoxazol.

Endast aminoglykosider har visat baktericid aktivitet mot Bartonella in vitro.

Den nuvarande kunskapen om behandling av BA är baserad på observationella fallstudier snarare än kontrollerade studier.

Immunokompromiterade patienter svarar vanligtvis mycket bättre och snabbare än immunkompetenta. Eftersom BA främst drabbar individer med nedsatt immunitet är svaret på behandlingen snabbt och de kutana lesionerna börjar avta inom den första veckan av behandlingen och försvinner helt inom 4 veckor.

Det rekommenderas att behandla patienter i 8-12 veckor. Återfall är vanliga och underhållsbehandling krävs ofta. Vanligtvis används antibakteriella medel i samma dos för initial behandling och underhåll.

Optimalt terapeutiskt tillvägagångssätt för denna sjukdom

De mest frekvent använda medlen är makrolider. Trots endast bakteriostatiska egenskaper har erytromycin visat en dramatisk effekt vid BA. Effekten av erytromycin på Bq-inducerad endotelcellsproliferation studerades med hjälp av en vildtypstam och en erytromycinresistent Bq-mutant. Det visades att erytromycin signifikant hämmade proliferationen av dermala mikrovaskulära celler som inducerades av båda Bq-stammarna (figur 6, figur 7).

Figur 6.

Figur 7.

Doxycyklin och gentamycin utövade inte en sådan effekt. Dessa data tyder på att erytromycin oberoende av dess endast bakteriostatiska effekter, tydligt hämmade endotelcellsproliferation; detta kan vara en ledtråd till dess effektivitet i BA. Erytromycin ges i en dos av 2,0 g dagligen oralt (oftast 500 mg 4 gånger dagligen). Erytromycin används intravenöst vid gastrointestinal intolerans eller när absorptionen förväntas vara dålig.

En del rekommenderar klaritromycin (250 mg två gånger dagligen oralt) eller azitromycin (1,0 g en enda daglig dos). Klaritromycin har färre gastrointestinala biverkningar. Läkemedelskoncentrationerna av klaritromycin och azitromycin i huden efter oral administrering är högre än för erytromycin. Doxycyklin 100 mg oralt två gånger dagligen har också visat sig vara effektivt. Doxycyklin kan också ges intravenöst.

Kombinationsbehandling med tillägg av rifampicin (300 mg oralt två gånger dagligen) till antingen erytromycin eller doxycyklin rekommenderades för immunsupprimerade patienter med svår livshotande sjukdom.

Behandlingsmisslyckanden har observerats när fluorokinoloner, trimetoprim-sulfametoxazol och cefalosporiner med smalt spektrum användes.

För extrakutan involvering av BA används liknande antibakteriella regimer. Detaljerna ligger utanför ramen för denna artikel, eftersom behandlingen beror på vilket organ som är påverkat och det finns en betydande brist på kunskap om effektiv terapi för mer komplicerade följder av infektion.

Patienthantering

Regelbunden uppföljning av patienter med BA är obligatorisk eftersom återfall är vanliga. Hos hiv-infekterade patienter återspeglar återfallen patientens faktiska immunförsvar. Upptäckten av återfall i de kutana lesionerna baseras på de kliniska fynden. Återfall inträffar när antibiotika ges i mindre än 3 månader, särskilt hos immunsupprimerade hiv-infekterade patienter.

När det finns symtom och tecken som pekar på extrakutan involvering måste lämpliga bild- och röntgenundersökningar utföras.

Patienter med hiv-infektion måste stå på retroviral terapi, och deras CD4-antal och virusbelastning måste övervakas regelbundet.

Ovanliga kliniska scenarier att beakta vid patienthantering

Då BA bokstavligen kan involvera vilket organsystem som helst är potentialen för ovanliga kliniska presentationer praktiskt taget obegränsad. Hos alla immunsupprimerade patienter, särskilt de med HIV, bör BA läggas till i differentialdiagnosen i närvaro eller frånvaro av kutana lesioner.

Vad finns det för bevis?

Cockerell , CJ, Whitlow , MA, Webster , GF, Friedman-Kien, AE. ”Epitelioid angiomatos: A distinct vascular disorder in patients with the acquired immunodefiency syndrome or AIDS-related complex”. Lancet. vol. 2. 1987. pp. 654-5. (Den första serien av patienter med BA rapporteras och sjukdomen karakteriseras som en separat enhet.)

Wong , R, Tappero , J, Cockerell, CJ. ”Bacillär angiomatos och andra Bartonella species-infektioner”. Sem Cut Med Surg. vol. 16. 1997. 188-9. (En omfattande genomgång av BA och sjukdomar orsakade av andra arter av Bartonella.)

Fiorin , TA, Zautis , TE, Zautis, LB. ”Beyond scratch disease: widening spectrum of Bartonella henselae infection”. Pediatrics. vol. 121. 2008. pp. e1413-25. (Översiktsartikel som sammanfattar den aktuella kunskapen om mikrobiologi, kliniska manifestationer, diagnostiska tekniker och behandling av Bartonella-infektion.)

Plettenberg , A, Lorenzen , T, Burtsche , BT, Rasokat , H, Kaliebe , T, Albrecht , H. ”Bacillary angiomatosis in HIV-infected patients- an epidemiological and clinical study”. Dermatology. vol. 201. 2000. pp. 326-31. (En genomgång av 21 patienter med hiv-associerad BA som observerats bland över 17 500 hiv-infekterade patienter. Kliniska detaljer om kutan och extrakutan involvering, behandling och uppföljning.)

LeBoit , PE, Berger , TG, Egbert , BM, Beckstead , JH, Yen , TS, Stoler, MH. ”Bacillär angiomatos. Histopatologi och differentialdiagnos av en pseudoneoplastisk infektion hos patienter med humant immunbristvirus”. Am J Dermopathol. vol. 13. 1989. pp. 909-20. (En detaljerad studie av 21 biopsiprover från 13 patienter med BA. Histopatologiska kriterier för diagnosen BA och diskussion om histopatologisk differentialdiagnos.)

Levy , I, Rolain J-, M, Lepidi , H, Raoult , D, Feinmesser , M, Lapidoth , M. ”Is pyogenic granuloma associated with Bartonella infection?”. J Am Acad Dermatol. vol. 53. 2005. pp. 1065-6. (Inte ett enda av de 45 proverna med pyogent granulom testades positivt för Bartonella species.)

Magalhaes , RF, Pitassi , LH, Salvadego , M, de Moras , AM, Barjas-Castro , ML, Velho, PE. ”Bartonella henselae överlever efter lagringsperioden för enheter med röda blodkroppar: kan den överföras genom transfusion?”. Transfus Med. vol. 18. 2008. 287-91. (Bartonella henselae förblev livskraftig i röda blodkroppar vid 4 grader C i 35 dagar. Författarna anser att dessa uppgifter stärker möjligheten att smitta genom transfusion av blod från asymtomatiska givare.)

Meghari , S, Rolan , JM, Grau , GE, Platt , E, Barrasi , L, Mege , JL. ”Antiangiogen effekt av erytromycin: in vitro-modell av Bartonella quintana-infektion”. J Infect Dis. vol. 193. 2006. 380-6. (In vitro-studie visade att erytromycin tydligt hämmar proliferationen av dermala mikrovaskulära endotelceller inducerad av infektion med Bartonella quintana.)