VARNINGAR
Inkluderas som en del av avsnittet ”Föreskrifter”
Föreskrifter
Myelosuppression
Bendamustinhydroklorid orsakade allvarlig myelosuppression (grad 3-4) hos 98 % av patienterna i de två NHL-studierna (se tabell 4).Tre patienter (2 %) dog av myelosuppressionsrelaterade biverkningar; en vardera av neutropen sepsis, diffus alveolärblödning med trombocytopeni av grad 3 och lunginflammation från en opportunistisk infektion (CMV).
BENDEKA orsakar myelosuppression. Övervaka ofta fullständigt blodstatus, inklusive leukocyter, trombocyter, hemoglobin (Hgb) och neutrofiler. I de kliniska prövningarna övervakades blodvärdena inledningsvis varje vecka. Hematologiska nadirs inträffade övervägande under den tredje behandlingsveckan. Myelosuppression kan kräva dosfördröjning och/eller efterföljande dosminskningar om återhämtning till de rekommenderade värdena inte har inträffat den första dagen i nästa planerade cykel. Innan nästa behandlingscykel inleds ska ANC vara ≥ 1 x 109/L och trombocytantalet ≥ 75 x 109/L.
Hudreaktioner
Dödliga och allvarliga hudreaktioner har rapporterats med bendamustinhydrokloridhydrokloridinjektionsbehandling i kliniska prövningar och i säkerhetsrapporter efter marknadsintroduktion, inklusive toxiska hudreaktioner , bulloöst exantem och utslag. Händelser inträffade när bendamustinhydrokloridinjektion gavs som singelmedel och i kombination med andra cancerläkemedel eller allopurinol.
Om hudreaktioner inträffar kan de vara progressiva och öka i svårighetsgrad vid fortsatt behandling. Övervaka patienter med hudreaktioner noga. Om hudreaktionerna är allvarliga eller progressiva, håll inne eller avbryt BENDEKA.
Hepatotoxicitet
Dödliga och allvarliga fall av leverskada har rapporterats med bendamustinhydrokloridinjektion. Kombinationsbehandling,progressiv sjukdom eller reaktivering av hepatit B var förvirrande faktorer hos vissa patienter .De flesta fallen rapporterades inom de tre första månaderna efter påbörjad behandling. Övervaka leverkemiska tester före och underBENDEKA-behandling.
Andra maligniteter
Det finns rapporter om premaligna och maligna sjukdomar som har utvecklats hos patienter som har behandlats med bendamustinhydroklorid, inklusive myelodysplastiskt syndrom, myeloproliferativa sjukdomar, akut myeloisk leukemi och bronkialcarcinom. Sambandet med behandling med bendamustinhydroklorid har inte fastställts.
Extravasationsskada
Bendamustinhydroklorid-extravasationer har rapporterats efter marknadsintroduktion vilket resulterat i sjukhusinläggningar på grund av erytem, markant svullnad och smärta. Säkerställ god venös tillgång innan läkemedelsinfusion påbörjas och övervaka det intravenösa infusionsstället med avseende på rodnad, svullnad, smärta, infektion och nekros under och efter administrering av BENDEKA.
Embryo-Fetal Toxicitet
Baserat på fynd från reproduktionsstudier på djur och läkemedlets verkningsmekanism kan BENDEKA orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Enstaka intraperitoneala doser av bendamustin (som närmade sig den maximala rekommenderadehumandosen baserad på kroppsytan) till dräktiga möss och råttor under organogenesen orsakade negativa utvecklingsresultat, inklusive en ökning av resorptioner, skelett- och viscerala missbildningar och minskad kroppsvikt hos fostret. Informera gravida kvinnor om den potentiella risken för fostret. Rådge kvinnor med reproduktionspotential att använda en effektiv preventivmetod under behandling med BENDEKA och i minst 6 månader efter den sista dosen. Rådge män med kvinnliga partners med reproduktiv potential att använda effektivt preventivmedel under behandling med BENDEKA och i minst 3 månader efter den sista dosen.
Nonklinisk toxikologi
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet
Bendamustin var karcinogent hos möss. Efter intraperitoneala injektioner vid 37,5 mg/m2/dag (den lägsta testade dosen, ungefär 0,3 gånger den högsta rekommenderade dosen för människor ) och 75 mg/m2/dag (ungefär 0,6 gånger MRHD) under 4 dagar, uppstod peritoneala sarkom hos AB/Jena-honmöss. Oral administrering vid 187,5 mg/m2/dag (den enda dosen som testades,ungefär 1,6 gånger MRHD) i 4 dagar inducerade bröstcancer och lungadenom.
Bendamustin är en mutagen och klastogen. I en bakteriell omvänd mutationsanalys (Ames-analys) visade sig bendamustin öka revertantfrekvensen i frånvaro och närvaro av metabolisk aktivering. Bendamustin var klastogent i humana lymfocyter in vitro och i benmärgsceller från råttor in vivo (ökning av mikrokärniga polykromatiska erytrocyter) från 37,5 mg/m2 (den lägsta dosen som testats, ungefär 0,3 gånger MRHD).
Bendamustin framkallade morfologiska abnormiteter i spermatozoer hos möss. Efter injektion i svansvenen av bendamustin på 120 mg/m2 eller en kontroll med saltlösning på dag 1 och 2 under totalt 3 veckor var antalet spermatozoer med morfologiska avvikelser 16 % högre i den bendamustinbehandlade gruppen jämfört med kontrollgruppen med saltlösning.
Användning hos specifika populationer
Graviditet
Risksammanfattning
I reproduktionsstudier på djur resulterade intraperitoneal administrering av bendamustin till dräktiga möss och råttor under organogenesen i doser som var 0,6 till 1,8 gånger högre än den maximala rekommenderade dosen för människa (MRHD) i embryo-foster- och/eller spädbarnsdödlighet, strukturellaabnormiteter och förändringar i tillväxten (se Data). Det finns inga tillgängliga data om användning av bendamustinhydroklorid hos gravida kvinnor för att utvärdera en läkemedelsassocierad risk för allvarliga fosterskador, missfall eller negativa resultat för modern eller fostret. Informera gravida kvinnor om den potentiella risken för fostret.
Den uppskattade bakgrundsrisken för större fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd. Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, missfall eller andra negativa resultat. I USA:s allmänna befolkning är den uppskattade bakgrundsrisken för större fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2-4 % respektive 15-20 %.
Data
Data från djur
Bendamustinhydroklorid administrerades intraperitonealt en gång till möss från 210 mg/m2 (cirka 1.8 gånger MRHD)under organogenesen och orsakade en ökning av resorptioner, skelett- och viscerala missbildningar (exencefali, gomspalt, accessorisk och ryggradsdeformiteter) och minskad kroppsvikt hos foster. Denna dos verkade inte vara maternellt toxisk och lägre doser utvärderades inte. Upprepad intraperitoneal administrering av bendamustinhydroklorid till möss på dräktighetsdagarna 7-11 resulterade i en ökning av resorptioner från 75 mg/m2 (cirka 0,6 gånger MRHD) och en ökning av abnormiteter från 112,5 mg/m2 (cirka 0,9 gånger MRHD), liknande dem som observerats efter en enda intraperitoneal administrering.
Bendamustinhydroklorid administrerades intraperitonealt en gång till råttor från 120 mg/m2 (ungefär MRHD) på dräktighetsdagarna 4, 7, 9, 11 eller 13 och orsakade embryo- och fosterdödlighet, vilket indikerades av ökade resorptioner och en minskning av levande foster. En signifikant ökning av externa (effekt på svans, huvud och herniation av externa organ ) och interna (hydronefros ochhydrocephalus) missbildningar sågs hos doserade råttor.
Laktation
Risksammanfattning
Det finns inga data om förekomsten av bendamustinhydroklorid eller dess metaboliter i vare sig human- eller djurmjölk, om effekterna på det ammade barnet eller om effekterna på mjölkproduktionen. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos det ammade barnet ska man råda patienterna att amning inte rekommenderas under behandling med BENDEKA och under minst 1 vecka efter den sista dosen.
Femor och män med reproduktionspotential
BENDEKA kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna .
Graviditetstestning
Graviditetstestning rekommenderas för kvinnor med reproduktionspotential före initiering av BENDEKA .
Kontraception
Kvinnor
BENDEKA kan orsaka fosterskador när det administreras till gravida kvinnor . Rådgekvinnliga patienter med reproduktionspotential att använda effektivt preventivmedel under behandling med BENDEKA och i 6 månader efter den sista dosen.
Män
Baserat på fynd av genotoxicitet, rådgör män med kvinnliga partners med reproduktiv potential att använda effektivt preventivmedel under behandling med BENDEKA och i minst 3 månader efter den sista dosen .
Infertilitet
Män
Baserat på fynd av kliniska studier, kan BENDEKA försämra den manliga fertiliteten. Försämrad spermatogenes, azoospermi och totalgerminal aplasi har rapporterats hos manliga patienter som behandlats med alkylerande medel, särskilt i kombination med andra läkemedel. I vissa fall kan spermatogenesen återkomma hos patienter i remission, men detta kan inträffa först flera år efter det att den intensiva kemoterapin har avbrutits. Informera patienterna om den potentiella risken för deras reproduktionsförmåga.
Baserat på resultat från djurstudier kan BENDEKA försämra den manliga fertiliteten på grund av en ökning av morfologiskt onormalaspermatozoer. BENDEKAs långtidseffekter på manlig fertilitet, inklusive reversibiliteten av negativa effekter, har inte studerats (se Icke-klinisk toxikologi).
Pediatrisk användning
Säkerheten och effektiviteten hos pediatriska patienter har inte fastställts.
Säkerhet, farmakokinetik och effekt bedömdes i en enda öppen studie (NCT01088984) på patienter i åldrarna 1-19 år med återfallen eller refraktär akut leukemi, inklusive 27 patienter med akut lymfatisk leukemi (ALL) och 16 patienter med akutemyeloisk leukemi (AML). Bendamustinhydroklorid administrerades som en intravenös infusion under 60 minuter på dag 1 och 2 i varje 21-dagarscykel. Det fanns inget behandlingssvar (CR+ CRp) hos någon patient. Säkerhetsprofilen hos dessa patienter överensstämde med den som setts hos vuxna och inga nya säkerhetssignaler identifierades.
Farmakokinetiken för bendamustin hos 43 patienter i åldrarna 1 till 19 år (medianålder 10 år) låg inom intervallet för värden som tidigare observerats hos vuxna som fått samma dos baserat på kroppsytan.
Geriatrisk användning
Ingen övergripande skillnader i säkerhet observerades mellan patienter ≥65 år och yngre patienter. Effekten var lägre hos patienter65 och äldre med KLL som fick bendamustinhydroklorid baserat på en total svarsfrekvens på 47 % för patienter 65 och äldre och70 % för yngre patienter. Den progressionsfria överlevnaden var också längre hos yngre patienter med KLL som fick bendamustin (19 månader jämfört med 12 månader). Inga övergripande skillnader i effekt hos patienter med non-Hodgkin lymfom observerades mellan geriatriska patienter ochyngre patienter.
Renal nedsättning
Använd inte BENDEKA till patienter med kreatininclearance (CLcr) < 30 mL/min .
Hepatisk nedsättning
Använd inte BENDEKA till patienter med AST eller ALT 2,5-10 × övre normalgränsen (ULN) och totalt bilirubin 1,5-3 × ULN, eller totalt bilirubin > 3 × ULN .