Biologi av anemi, differentialdiagnos och behandlingsalternativ vid infektion med humant immunbristvirus

Abstract

Anemi är den vanligaste hematologiska manifestationen av infektion med humant immunbristvirus (hiv) och förvärvat immunbristsyndrom. Orsakerna till hiv-relaterad anemi är multifaktoriella och omfattar direkta och indirekta effekter av hiv-infektion. Hivrelaterad anemi beror i allmänhet på minskad produktion av röda blodkroppar (RBC), sekundärt till en mängd olika orsaker, men det kan också handla om näringsbrist, ökad destruktion av RBC eller en kombination av dessa problem. Utvärdering av hemoglobinnivå, retikulocytantal, bilirubin och medelvärdet för den corpuskulära volymen samt granskning av det perifera blodutstryket är nödvändiga för diagnosen. Behandlingen av hiv-relaterad anemi bör inriktas på de korrigerbara underliggande orsakerna till denna sjukdom, t.ex. ändring av felande mediciner, näringsbrist och parvovirusinfektion. Patienter med hiv-infektion har ett avtrubbat erytropoietinsvar på anemi. Terapeutiska modaliteter för anemi som inte går att korrigera inkluderar blodtransfusion och rekombinant humant erytropoietin (epoetin alfa).

Introduktion

Hematologiska avvikelser, inklusive anemi, är vanliga manifestationer av infektion med humant immunbristvirus (HIV) och aids . Anemi kan påverka den dagliga livskvaliteten genom att framkalla sådana symtom som förlust av uthållighet, snabb hjärtfrekvens och andnöd . Anemi har visat sig vara en riskfaktor för tidig död hos patienter med aids . Diagnosen och behandlingen av anemi är viktig i den medicinska vården av den hiv-infekterade patienten; därför är det viktigt att kliniker som behandlar hiv-infekterade patienter förstår anemins biologi, differentialdiagnosen av detta tillstånd och behandlingsalternativen för patienter med hiv-relaterad anemi.

Biologin för hiv-relaterad anemi

Orsakerna till hiv-relaterad anemi är multifaktoriella . Hiv kan direkt påverka benmärgens stromaceller eller orsaka cytokinutsöndring, vilket leder till minskad produktion av röda blodkroppar (RBC) och andra benmärgselement. Tumörnekrosfaktor och andra cytokiner hämmar hematopoiesen, och cytokinnivåerna är förhöjda vid hiv-sjukdom. Behandling av hiv och minskning av virusbelastningen genom användning av högaktiv antiretroviral terapi kan förbättra hematopoesen . Patienter med hiv kan också få kronisk parvovirus B19-infektion, vilket resulterar i ett kraftigt minskat antal röda blodkroppar. Dessutom kan anemi uppstå till följd av indirekta effekter av hiv-infektion, t.ex. biverkningar av läkemedel, opportunistiska infektioner, neoplasmer eller näringsmässiga avvikelser till följd av anorexi, malabsorption eller metaboliska störningar. Även om många läkemedel som används för att behandla hiv-relaterade sjukdomar är myelosuppressiva, är allvarlig anemi oftast relaterad till användningen av zidovudin .

Förändringar i komponenterna för normal erytropoes, som inkluderar en adekvat tillförsel av järn, folat och vitamin B12, en intakt benmärg och den essentiella hematopoetiska tillväxtfaktorn erytropoietin, kan ge anemi . Produktionen av röda blodkroppar kräver en normal benmärgsfunktion, och benmärgen måste därför vara fri från infektioner och tumörer. Renal produktion av erytropoietin krävs för att stimulera de erytroida prekursorerna i benmärgen att föröka sig och öka produktionen av röda blodkroppar. Alltså kommer allvarlig njurinsufficiens också att bidra till anemi hos hiv-infekterade patienter. Under normala omständigheter förändras produktionen av erytropoietin i enlighet med syretillförseln. Om till exempel hemoglobinnivån sjunker under 12 g/dL ökar erytropoietinkoncentrationerna .

Och även om hiv-relaterad anemi i slutändan ofta tillskrivs minskad produktion av röda blodkroppar är det viktigt att komma ihåg att andra tillstånd, såsom hemolys eller gastrointestinala blödningar, också kan förekomma hos dessa patienter . Till exempel ses trombotisk trombocytopenisk purpura, en antikroppsmedierad mikroangiopatisk hemolytisk anemi, med ökad frekvens hos hiv-positiva patienter . En tredjedel av hiv-infekterade patienter kan ha ett positivt Coombs-test, vilket tyder på att RBC är belagda med immunglobulin. Dessa patienter har dock sällan kliniskt uppenbar autoimmun hemolytisk anemi .

Många patienter med hiv-relaterad anemi har vad som kallas ”anemi till följd av kronisk sjukdom” eftersom det ofta finns en minskning av RBC-produktionen och ett undertryckande av retikulocytresponsen sekundärt till kronisk hiv-infektion . Detta åtföljs av ett avtrubbat erytropoietinsvar per nivå av hemoglobin, vilket inte är relaterat till kronisk inflammation eller infektion som skulle ses vid järnbristanemi .

Differentialdiagnos av anemi hos hiv-infekterade patienter

Differentialdiagnosen av anemi hos hiv är ofta multifaktoriell och kan i slutändan kräva flera utvärderingar av klinikern. Ofta behandlas patienterna med flera olika mediciner och kan ha mer än en samsjuklighet. Algoritmer för utvärdering av anemi hos patienter med hiv-infektion visas i figurerna 1 och 2 . Anemi definieras som en hemoglobinnivå på <14 g/dL hos män och <12 g/dL hos kvinnor . Reticulocytantalet skiljer patienter med aktiv benmärg som reagerar på anemin (t.ex. antal över 2 %) från patienter med undertryckt benmärg (t.ex. antal under 2 %). För många patienter med hiv-infektion är antalet retikulocyter lågt, vilket tyder på undertryckt benmärg. Sådana patienter kan ytterligare särskiljas på grundval av värdena för den genomsnittliga korpuskulära volymen (MCV). Patienter med låga MCV-värden kan ha järnbrist till följd av kronisk blodförlust eller thalassemi. Thalassemi är mer sannolikt hos patienter med afrikansk, medelhavs- eller sydostasiatisk härstamning . Patienter med normala MCV-värden kan ha anemi till följd av kronisk sjukdomsupprimerad benmärg på grund av kronisk frisättning av cytokiner under infektion eller inflammation, användning av läkemedel som framkallar anemi eller abnormiteter i benmärgen, t.ex. infektion eller tumörinfiltration. De sistnämnda patienterna är i allmänhet neutropena och/eller trombocytopena. Slutligen kan patienter med höga MCV-värden och lågt antal retikulocyter ha läkemedelsinducerad anemi (oftast på grund av zidovudin eller liknande läkemedel) eller anemi på grund av brist på vitamin B12 eller folsyra. Leversjukdom och alkoholmissbruk kan också ge makrocytos. Myelodysplasi kan ibland visa sig med ett förhöjt MCV, även om man inte vet att denna märgtillväxt är en direkt följd av hiv-infektion.

För de få patienter som uppvisar låga hemoglobinnivåer och höga retikulocytantal bör man överväga tillstånd som resulterar i destruktion eller förlust av RBC. Sådana tillstånd kan omfatta autoimmun Coombs-positiv hemolys och mikroangiopatisk hemolytisk anemi som utvecklas efter disseminerad intravaskulär koagulation eller efter trombotisk trombocytopenisk purpura. Destruktion eller förlust av röda blodkroppar kan också förekomma hos manliga patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist som får oxidationsläkemedel (t.ex. trimetoprim-sulfametoxazol, diaphenylsulfon). Blodförlust kan bero på gastrointestinala förluster hos patienter med olika orsaker, inklusive cirros, Kaposis sarkom eller lymfom. Slutligen kan retikulocytos förväntas förekomma hos patienter med näringsbrist som svarar på behandlingen.

När man utvärderar en patient med anemi är det viktigt att skilja anemi till följd av kronisk sjukdom från anemi orsakad av järnbrist eftersom de kliniska konsekvenserna och behandlingen av dessa tillstånd är helt olika. Även om båda sjukdomarna inducerar en låg serumjärnnivå skiljer sig andra laboratoriefynd åt . Patienter med låg total järnbindningskapacitet och serumferritinnivåer >100 µg/L är osannolikt att de har järnbrist. Om diagnosen är oklar på grundval av laboratoriefynd är det godtagbart att komplettera patienten med järn i 7-10 dagar och omvärdera anemin på grundval av förändringar i järnstatus. Benmärgsundersökning kan krävas för att utvärdera järnlagren.

Parvovirus B19, ett allestädes närvarande virus med tropism för erytroida prekursorer, kan orsaka djup anemi hos HIV-positiva patienter . Eftersom dessa patienter inte kan rensa bort viruset kan de uppvisa hemoglobinnivåer på ⩽5 g/dL. Diagnosen ställs bäst på grundval av benmärgsbiopsi, som avslöjar gigantiska pronormoblaster. Behandlingen omfattar omedelbar transfusion och intravenöst gammaglobulin. Det senare innehåller höga titrar av antiparvovirusantikroppar.

Behandlingsalternativ för patienter med hiv-relaterad anemi Som med alla medicinska ingrepp bör behandling av hiv-relaterad anemi väljas för att ta itu med den underliggande orsaken till denna sjukdom . Patienter med järn- eller B12-vitaminbrist svarar till exempel på lämplig ersättningsbehandling. Patienterna kan ha nytta av näringstillskott, eller patienter med anemi som verkar vara relaterad till myelosuppressiv läkemedelsbehandling kan ha nytta av ett byte till läkemedel med färre myelosuppressiva egenskaper. Byte av antiretrovirala medel kan dock få allvarliga konsekvenser för den terapeutiska effekten och framtida behandling. Ett lämpligare tillvägagångssätt kan därför vara att använda en behandling som är utformad för att förbättra anemin. Sådana terapeutiska modaliteter inkluderar blodtransfusion, rekombinant humant erytropoietin (epoetin alfa) och androgener.

Blodtransfusion. Den konventionella behandlingen av svår anemi är blodtransfusion . Även om det finns fjärrrisker i samband med blodtransfusioner, såsom överföring av blodburna virus och den sällsynta transfusionsreaktionen , tolereras transfusioner vanligtvis väl . Det har rapporterats att blodtransfusioner är immunosuppressiva , men detta är kontroversiellt . Transfusioner används för patienter som har symtom på anemi och som kan ha hjärt- eller andningsproblem. Beslutet att transfusionera är läkarberoende, men de flesta kliniker skulle transfusionera patienter med en hemoglobinnivå på ⩽8 g/dL.

Epoetin alfa. Epoetin alfa framkallar inte de biverkningar som är förknippade med transfusion . Det tar dock i allmänhet 4-8 veckor innan effekterna av epoetin alfa blir kliniskt betydelsefulla. Detta kan vara oacceptabelt för den symtomatiska patienten med anemi. Resultaten av kliniska prövningar med epoetin alfa visar på dess effektivitet och säkerhet för patienter med lindrig symtomatisk eller måttlig hiv-relaterad anemi, liksom dess förmåga att minska eller eliminera kravet på ytterligare transfusion hos vissa svårt anemiska patienter. En nyligen genomförd studie visade att livskvaliteten förbättrades för de patienter som använde epoetin alfa. Erytrocytos och sekundär polycytemi kan uppstå om patienten inte övervakas noggrant och om doserna inte justeras vid behov .

Henry et al. genomförde en kombinerad analys av 255 hiv-infekterade patienter som fick zidovudinbehandling i 4 separata men likartade prövningar av epoetin alfa. I denna studie hade patienter med låga endogena erytropoietinnivåer vid baslinjen (t.ex. värden ⩽500 IU/L) som behandlades med epoetin alfa (100-200 U 3 gånger i veckan) signifikanta ökningar av de genomsnittliga hematokritvärdena jämfört med dem som fick placebo (P = .0002) (figur 3). Den genomsnittliga skillnaden i hematokritvärde vid vecka 121 var 3,9 % (95 % konfidensintervall, 1,8-6,0). Hematokritvärdena var högre hos de epoetin alfa-behandlade patienterna än hos de placebobehandlade patienterna så tidigt som 3 veckor efter behandlingsstart. I slutet av den 12 veckor långa studieperioden var de genomsnittliga hematokritvärdena >32 % för epoetin alfa-behandlade patienter, jämfört med ett genomsnittligt baslinjevärde på 27,5 %. Dessutom krävdes signifikant färre transfusioner för epoetin alfa- jämfört med placebobehandlade patienter (3,2 jämfört med 5,3 U, P = 0,003). Sammantaget observerades inga viktiga skillnader i förekomst eller allvarlighetsgrad av biverkningar hos epoetin alfa- jämfört med placebobehandlade patienter. Resultaten av denna analys tyder på att behandling med epoetin alfa är säker och kan öka medelvärdet av hematokrit och minska transfusionsbehovet hos zidovudinbehandlade patienter med hiv-relaterad anemi.

I en annan studie visade en analys av 523 patienter som inte tog zidovudin vid baslinjen eller under studien att både effekt och säkerhet av epoetin alfa hos dessa patienter var likartade med dem som observerades hos zidovudinbehandlade patienter . Interimsdata från en nyligen genomförd studie tyder på att dosering av epoetin alfa (40 000 U) en gång i veckan kan förbättra anemi hos hiv-infekterade patienter i samma utsträckning som vid dosering tre gånger i veckan . Detta resultat liknar det som framkommit i studier av anemiska cancerpatienter som genomgår kemoterapi . Slutligen bör det noteras att patienter som behandlas med epoetin alfa behöver järntillskott för att tillgodose behovet av järn under den ökade produktionen av röda blodkroppar . Järn bör ges under de första två månaderna av behandlingen och kan behövas igen efter denna tid.

Androgener. Oxymetolon och andra anabola steroider har använts för att behandla anemi . Dessa medel kan öka produktionen och urinutsöndringen av erytropoietin hos patienter med anemi orsakad av benmärgssvikt, och de kan stimulera erytropoesin hos patienter med bristfällig RBC-produktion. Androgener är kontraindicerade hos patienter med bröst- eller prostatacancer, gravida kvinnor och barn på grund av deras effekt på benmognaden. Långvarig användning av androgener har förknippats med hepatotoxicitet, hepatocellulär cancer, peliosis hepatis, gulsot, ateroskleros från lipidförändringar i blodet och virilisering hos kvinnor . Patienter som använder detta eller andra former av androgener för svält eller testikelsvikt måste följas noggrant, särskilt om de får erytropoietin. Polycytemi kan bli följden av deras användning och kräva flebotomi.

Slutsatser

Anemi är ett vanligt och försvagande tillstånd i samband med hiv-infektion. Differentialdiagnos av hiv-relaterad anemi gör det möjligt att välja lämpliga behandlingsregimer genom att fastställa sjukdomens etiologi. Behandlingsregimer för hiv-relaterad anemi bör ta itu med den underliggande orsaken och kan omfatta järntillskott via kosten, modulering av mediciner och specifik behandling av underliggande orsaker, t.ex. parvovirus eller opportunistiska infektioner. Terapeutiska modaliteter som används för att behandla hiv-relaterad anemi inkluderar blodtransfusion, epoetin alfa och androgener. Blodtransfusion är standardbehandling för allvarligt anemiska patienter. Androgener kan stimulera erytropoesin hos patienter med bristande RBC-produktion, men användning av dessa har förknippats med allvarliga biverkningar och rekommenderas inte som primär behandling av hiv-anemi. Epoetin alfa kan förbättra hivrelaterad anemi och tolereras väl. Sammanfattningsvis är differentialdiagnos och korrekt behandling av hiv-relaterad anemi kritiska komponenter i vårdhanteringen av hiv-infekterade patienter.

Författarens anteckningar