Bivalirudin

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Bivalirudin hämmar direkt trombin genom att specifikt binda sig både till den katalytiska platsen och till anjonbindningsexositen hos cirkulerande och koagelbundet trombin. Trombin är ett serinproteinas som spelar en central roll i den trombotiska processen och verkar för att klyva fibrinogen till fibrinmonomerer och aktivera faktor XIII till faktor XIIIa, vilket gör det möjligt för fibrin att utveckla ett kovalent tvärbundet ramverk som stabiliserar tromben. Trombin aktiverar också faktorerna V och VIII, vilket främjar ytterligare trombosbildning, och aktiverar trombocyter, vilket stimulerar aggregering och frisättning av granuler. Bindningen av bivalirudin till trombin är reversibel eftersom trombin långsamt klyver bivalirudin-Arg3-Pro4-bindningen, vilket leder till att trombinets aktiva funktioner återställs.

I in vitro-studier hämmade bivalirudin både lösligt (fritt) och koagelbundet trombin, neutraliserades inte av produkter från trombocytfrisättningsreaktionen och förlängde den aktiverade partiella tromboplastintiden (aPTT), trombintiden (TT) och protrombintiden (PT) i normal mänsklig plasma på ett koncentrationsberoende sätt. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.

Farmakodynamik

I friska frivilliga och patienter (med ≥70% kärlocklusion som genomgår rutinmässig PTCA) uppvisade bivalirudin dos- och koncentrationsberoende antikoagulerande aktivitet, vilket framgick av förlängning av AKT, aPTT, PT och TT. Intravenös administrering av bivalirudin ger en omedelbar antikoagulerande effekt. Koagulationstiderna återgår till baslinjen ungefär 1 timme efter det att bivalirudinadministrationen har upphört.

I 291 patienter med ≥70 % kärlocklusion som genomgick rutinmässig PTCA observerades en positiv korrelation mellan dosen av bivalirudin och andelen patienter som uppnådde ACT-värden på 300 sek eller 350 sek. Vid en bivalirudindos på 1 mg/kg IV bolus plus 2,5 mg/kg/h IV infusion i 4 timmar, följt av 0,2 mg/kg/h, uppnådde alla patienter maximala ACT-värden >300 sek.

Farmakokinetik

Bivalirudin uppvisar linjär farmakokinetik efter IV-administration till patienter som genomgår PTCA.Hos dessa patienter uppnås en genomsnittlig steady state-bivalirudinkoncentration på 12,3 ± 1,7 mcg/mL efter en intravenös bolus på 1 mg/kg och en 4 timmars intravenös infusion på 2,5 mg/kg/h. Bivalirudin binder inte till plasmaproteiner (andra än trombin) eller till röda blodkroppar. Bivalirudin elimineras från plasma genom en kombination av njurmekanismer och proteolytisk klyvning, med en halveringstid hos patienter med normal njurfunktion på 25 min.

Dispositionen av bivalirudin studerades hos PTCA-patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion. Läkemedelseliminering relaterades till glomerulär filtrationshastighet (GFR). Den totala kroppsclearance var likartad för patienter med normal njurfunktion och med lätt nedsatt njurfunktion (60 till 89 mL/min). clearance reducerades hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion och hos dialysberoende patienter (se tabell 6 för farmakokinetiska parametrar).

Bivalirudin är hemodialyzerbart, och cirka 25 % clearas genom hemodialys.

Tabell 6: PK-parametrar hos patienter med nedsatt njurfunktion*

Njurfunktion (GFR, mL/min)	Klarhet(mL/min/kg)	Halveringstid (min)
Normal njurfunktion (≥90 mL/min)	3.4	25
Mild njurfunktionsnedsättning (60 till 89 mL/min)	3,4	22
Måttlig njurfunktionsnedsättning (30 till 59 mL/min)	2.7	34
Svårt nedsatt njurfunktion (10 till 29 mL/min)	2,8	57
Dialysberoende patienter (utan dialys)	1.0	3,5 timmar
*AKT bör övervakas hos njurskadade patienter.

Kliniska studier

PCI/PTCA

Bivalirudin har utvärderats i fem randomiserade, kontrollerade interventionella kardiologiska prövningar som rapporterade11 422 patienter. Stenter sattes in hos 6 062 av patienterna i dessa prövningar – huvudsakligen i prövningar som utförts sedan 1995. Perkutan transluminal koronar angioplastik, aterektomi eller andra ingrepp utfördes hos de återstående patienterna.

REPLACE-2 Trial

Detta var en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie som rapporterade 6 002 (intent-to-treat) patienter som genomgick PCI. Patienterna randomiserades till behandling med bivalirudin med ”provisorisk” användning av trombocythämmande glykoprotein IIb/IIIa-hämmare (GPI) eller heparin plus planerad användning av GPI. GPI:er lades till på ”provisorisk” basis till patienter som randomiserats till bivalirudin under följande omständigheter:

• minskat TIMI-flöde (0 till 2) eller långsamt återflöde;
• dissektion med minskat flöde;
• ny eller misstänkt trombus;
• beständig kvarstående stenos;
• distal embolisering;
• oplanerad stent;
• suboptimal stent;
• stängning av sidogrenar;
• abrupt stängning; klinisk instabilitet; och
• långvarig ischemi.

Under studien inträffade en eller flera av dessa omständigheter hos 10,9 % av patienterna i armen med bivalirudin med provisorisk GPI. GPI administrerades till 7,2 % av patienterna i bivalirudin med provisorisk GPI-arm (66,8 % av de berättigade patienterna).

Patienterna var mellan 25 och 95 år (median 63 år), vikten varierade mellan 35 och 199 kg (median 85,5), 74,4 % var män och 25,6 % var kvinnor. Indikationer för PCI omfattade instabil angina (35 % av patienterna), hjärtinfarkt inom 7 dagar före ingreppet (8 % av patienterna), stabil angina (25 %), positivt ischemiskt stresstest (24 %) och andra icke specificerade indikationer (8 %). Stenter sattes in hos 85 % av patienterna. Nittionio procent av patienterna fick aspirin och 86 % fick thienopyridiner före behandlingen i studien.

Bivalirudin gavs som en 0,75 mg/kg bolus följt av en 1,75 mg/kg/h infusion under hela ingreppet. Den aktiverade koagulationstiden (ACT – mätt med en Hemochron®-enhet) mättes 5 minuter efter den första bolusen av studieläkemedlet. Om ACT var < 225 sekunder gavs ytterligare en bolus på 0,3 mg/kg. Efter prövarens gottfinnande kunde infusionen fortsätta efter förfarandet i upp till 4 timmar. Medianvärdet för infusionstiden var 44 minuter. Heparin administrerades som en bolus på 65 U/kg. Den aktiverade koagulationstiden (ACT – mätt med en Hemochron®-enhet) mättes 5 minuter efter den första bolusen av studieläkemedlet. Om ACT var < 225 sekunder gavs en ytterligare bolus på 20 enheter/kg. GPIs (antingen abciximab eller eptifibatid) gavs enligt tillverkarens anvisningar. Båda de randomiserade grupperna kunde ges ”provisoriska” behandlingar under PCI efter undersökarens gottfinnande, men under dubbelblinda förhållanden. ”Provisorisk” behandling med GPI begärdes hos 5,2 % av de patienter som randomiserats till heparin plus GPI (de fick placebo) och hos 7,2 % av de patienter som randomiserats till bivalirudin med provisorisk GPI (de fick abciximab eller eptifibatid i enlighet med prerandomiseringens val av prövaren och stratifiering av patienten).

Procenten patienter som uppnådde protokollspecificerade nivåer av antikoagulation var större i bivalirudin med provisorisk GPI-gruppen än i heparin plus GPI-gruppen. För patienter som randomiserats till tobivalirudin med provisorisk GPI var medianvärdet för 5 min ACT 358 sek (interkvartilintervall 320 till 400 sek) och ACT var < 225 sek i 3 %. För patienter som randomiserats till heparin plus GPI var medianvärdet för 5 minACT 317 sek (interkvartilintervall 263 till 373 sek) och ACT var < 225 sek hos 12 %. I slutet av ingreppet var medianvärdet för ACT 334 sek (bivalirudingruppen) och 276 sek (heparin plus GPI-gruppen).

För det sammansatta effektmåttet dödsfall, hjärtinfarkt eller brådskande revaskularisering som bedömdes under dubbelblinda förhållanden var frekvensen högre (7.6 %) (95 % konfidensintervall 6,7 % till 8,6 %) i bivalirudin med ”provisorisk” GPI-armen jämfört med heparin plus GPI-armen (7,1 %) (95 % konfidensintervall 6,1 % till 8,0 %). Större blödningar rapporterades dock betydligt mindre ofta i bivalirudin med provisorisk GPI-arm (2,4 %) jämfört med heparin plus GPI-arm (4,1 %). Studieresultaten visas i tabell 7.

Tabell 7: Incidens av kliniska endpoints vid 30 dagar för REPLACE-2, en randomiserad dubbelblind klinisk studie

Intent-to-treat-population	Bivalirudin med ”provisorisk” GPI (n=2,994)	Heparin + GPI (n=3 008)
Effektmått
Dödsfall, hjärtinfarkt eller akut revaskularisering	7.6%	7,1%
Död	0,2%	0,4%
MI	7.0%	6,2%
Brådskande revaskularisering	1.2%	1,4%
Säkerhetsmått
Större blödning1,2	2.4%	4,1%
1Definieras som intrakraniell blödning, retroperitoneal blödning, en transfusion av >2 enheter blod/blodprodukter, en nedgång i Hgb >4 g/dL, oavsett om blödningsstället identifieras eller inte, spontan eller icke-spontan blodförlust med en nedgång i Hgb >3 g/dL. 2p-värde <0,001 mellan grupperna.

Vid 12 månaders uppföljning var mortaliteten 1,9 % bland de patienter som randomiserats till bivalirudin med ”provisoriska” GPI och 2,5 % bland de patienter som randomiserats till heparin plus GPI.

Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT)

Bivalirudin utvärderades hos patienter med instabil angina som genomgick PTCA i två randomiserade, dubbelblinda,multicenterstudier med identiska protokoll. Patienterna måste ha haft instabil angina definierad som: (1) en ny debut av svår eller accelererande angina eller vilosmärta inom en månad före studiestart eller (2) angina eller ischemisk vilosmärta som utvecklades mellan fyra timmar och två veckor efter en akutemyokardinfarkt (MI). Totalt 4 312 patienter med instabil angina pectoris, inklusive 741 (17 %) patienter med angina pectoris efter MI, behandlades på ett 1:1 randomiserat sätt med bivalirudin eller heparin. Patienterna var mellan 29 och 90 år (median 63 år), deras vikt var i median 80 kg (39 till 120 kg), 68 % var män och 91 % var kaukasier. Tjugotre procent av patienterna behandlades med heparin inom en timme före randomiseringen. Alla patienter fick aspirin 300 till 325 mg före PTCA och därefter dagligen. Patienter som randomiserats till bivalirudin påbörjades med en intravenös infusion av bivalirudin (2,5 mg/kg/h). Inom 5 minuter efter det att infusionen påbörjats och före PTCA administrerades en laddningsdos på 1 mg/kg som en intravenös bolus. Infusionen fortsatte i 4 timmar, därefter ändrades infusionen under dubbelblinda förhållanden till bivalirudin (0,2 mg/kg/h) i upp till ytterligare 20 timmar (patienterna fick denna infusion i genomsnitt 14 timmar). ACT kontrollerades 5 minuter och 45 minuter efter påbörjad infusion. Om ACT vid något av tillfällena var <350 sek. gavs en extra dubbelblindad bolus av placebo. Bivalirudindosen titrerades inte till ACT. Medianvärdet för ACT var: ACT i sekunder (5:e percentilen till 95:e percentilen): 345 sekunder (240 till 595 sekunder) vid 5 minuter och 346 sekunder (intervall 269 till 583 sekunder) vid 45 minuter efter påbörjad dosering. Patienter som randomiserats till heparin fick en laddningsdos (175 IE/kg) som en intravenös bolus 5 minuter före det planerade ingreppet, med omedelbar start av en heparininfusion (15 IE/kg/h). Infusionen fortsatte i 4 timmar. Efter 4 timmars infusion ändrades heparininfusionen under dubbelblinda förhållanden till heparin (15 IE/kg/h) i upp till ytterligare 20 timmar. ACT kontrollerades 5 minuter och 45 minuter efter påbörjad infusion. Om ACT vid något av dessa tillfällen var <350 sek. gavs ytterligare en dubbelblind bolus av heparin (60 IE/kg). När målet för ACT hade uppnåtts för heparinpatienter utfördes inga ytterligare ACT-mätningar. Alla ACT-värden bestämdes med Hemochron® -apparaten. Enligt protokollet var det tillåtet att använda öppet heparin efter prövarens gottfinnande efter att den blinda studieläkemedelsbehandlingen avbrutits, oavsett om en slutpunktshändelse (procedurfel) hade inträffat eller inte. Användningen av öppet heparin var likartad mellan behandlingsgrupperna med bivalirudin och heparin (cirka 20 % i båda grupperna).

Studierna var utformade för att visa säkerheten och effekten av bivalirudin hos patienter som genomgår PTCA som behandling av instabil angina pectoris, jämfört med en kontrollgrupp av liknande patienter som fick heparin under och upp till 24 timmar efter initiering av PTCA. Den primära protokollslutpunkten var en sammansatt slutpunkt kallad procedurfel, som inkluderade både kliniska och angiografiska element som mättes under sjukhusvistelsen. De kliniska delarna var: förekomst av dödsfall, hjärtinfarkt eller akut revaskularisering, bedömt under dubbelblinda förhållanden. De angiografiska faktorerna var: hotande eller plötslig stängning av kärlet. Det protokollspecificerade säkerhetsmålet var större blödning.

Medianlängden av sjukhusvistelsen var 4 dagar för både bivalirudin- och heparinbehandlingsgruppen. Frekvensen av procedurfel var likartad i bivalirudin- och heparinbehandlingsgrupperna.Studieresultat visas i tabell 8.

Tabell 8: Incidens av kliniska slutpunkter på sjukhus i BAT-studien som inträffade inom 7 dagar

Alla patienter	Bivalirudin (n=2,161)	Heparin (n=2 151)
Effektmått
Procedurfel1	7.9%	9,3%
Död, MI, revaskularisering	6,2%	7.9%
Död	0,2%	0,2%
MI2	3,3%	4,2%
Revaskularisering3	4.2%	5,6%
Säkerhetsmått
Större blödning4	3.5%	9,3%
1Den protokollspecificerade primära slutpunkten (en sammansättning av dödsfall eller hjärtinfarkt eller klinisk försämring av kardialt ursprung som kräver revaskularisering eller placering av en aortaballongpump eller angiografiskt bevis på plötslig kärlsammandragning). 2Definierat som: Definition: Q-vågsinfarkt, CK-MB-förhöjning ≥2 x ULN, ny ST- eller T-vågsavvikelse och bröstsmärta ≥30 min; ELLER ny LBBB med bröstsmärta ≥30 min och/eller förhöjda CK-MB-enzymer; ELLER förhöjt CKMB och ny ST- eller T-vågsavvikelse utan bröstsmärta; ELLER förhöjt CK-MB. 3Definierat som: varje revaskulariseringsprocedur, inklusive angioplastik, CABG, stentning eller placering av en intra-aortisk ballongpump. 4Definieras som förekomsten av något av följande: intrakraniell blödning, retroperitoneal blödning, kliniskt uppenbar blödning med en minskning av Hgb ≥3 g/dL eller som leder till en transfusion av ≥2 enheter blod.

AT-BAT Trial

Detta var en öppen studie med en enda grupp som omfattade 51 patienter med heparininducerad trombocytopeni (HIT) eller heparininducerad trombocytopeni och trombosyndrom (HITTS)som genomgick PCI. Bevisen för diagnosen HIT/HITTS baserades på en klinisk historia av en minskning av trombocyter hos patienterna efter heparinadministrering. Patienternas ålder varierade från 48 till 89 år (median 70), vikten varierade från 42 till 123 kg (median 76), 50 % var män och 50 % var kvinnor. Bivalirudin administrerades som antingen 1 mg/kg bolus följt av 2,5 mg/kg/h (hög dos hos 28 patienter) eller 0,75 mg/kg bolus följt av en 1,75 mg/kg/h infusion (lägre dos hos 25 patienter) i upp till 4 timmar. Nittioåtta procent av patienterna fick aspirin, 86 % fick klopidogrel och 19 % fick GPIs.

Medianvärdena för ACT vid tidpunkten för aktivering av apparaten var 379 sek (högdos) och 317 sek (lågdos). Efter ingreppet hade 48 av de 51 patienterna (94 %) TIMI grad 3 flöde och stenos<50 %. En patient avled under en bradykardi episod 46 timmar efter framgångsrik PCI, en annan patient krävde kirurgisk revaskularisering och en patient upplevde inget flöde vilket krävde en tillfällig intraaortisk ballong.

Två av de 51 patienterna med diagnosen HIT/HITTS utvecklade trombocytopeni efter att ha fått bivalirudin och GPIs.