MIKROBIOLOGI
Ursprungligen beskriven 1894 av Gilchrist, Blastomykos är en viktig pyogranulomatös systemisk mykos som orsakas av Blastomyces dermatitidis, en termiskt dimorfisk svamp som växer som jäst vid 37 °C och som mycel vid 25 °C. Det perfekta eller sexuella stadiet är Ajellomyces dermatitidis. I jästformen är organismen rund, mäter 5-15 µm i diameter och har en tjock dubbelt refraktär cellvägg. Bred baserad knoppbildning är karakteristisk. Vid rumstemperatur växer organismens ofullständiga stadium som ett fluffigt vitt mögel på Saborouds media , och vid 37°C växer den som en brun veckad jästkoloni (4).
EPIDEMIOLOGI
Områden som är endemiska för B. dermatitidis i Förenta staterna omfattar de sydliga centrala och mellanvästra delarna av landet, särskilt de områden som ligger kring de stora sjöarna och floderna Ohio och Mississippi (22, 38). Utanför USA har väldokumenterade fall rapporterats oftast från de kanadensiska provinserna Ontario och Manitoba, där incidensen är lika hög eller högre än i vissa hyperendemiska områden i USA (27). Färre väldokumenterade fall har rapporterats från Central- och Sydamerika och Västeuropa, men sjukdomen verkar vara utbredd i Afrika. Fall som inträffar utanför det traditionella endemiska området uppmärksammas alltmer. Exempelvis har fall som förekommer i östra Colorado rapporterats (13).
Aktuella bevis tyder på att organismen existerar i varm, fuktig jord som är berikad med organiskt skräp, inklusive ruttnande vegetation och trä. I endemiska områden har små utbrott från punktkällor förknippats med rekreations- och yrkesaktiviteter i skogsområden längs vattendrag (21,25). Det finns en slående övervikt av män bland kliniska fall av blastomykos, och det finns vanligen en nyligen inträffad historia av yrkesmässig exponering eller rekreationsexponering, särskilt vid användning av tung utrustning, skogsbruk, jordbruk eller jakt (25). I avsaknad av känsliga och specifika screeningmetoder som hudtester och serologi är det faktiska antalet infekterade individer okänt, men asymtomatiskt infekterade personer utgör sannolikt den stora majoriteten av dessa individer.
KLINISKA MANIFESTATIONER
Patienter med akut lunginflammation på grund av B. dermatitidis uppvisar oftast ospecifika influensaliknande symtom, icke-produktiv hosta och röntgenologiska fynd på bröstkorgen som är antingen ospecifika eller helt negativa . De flesta fall är oidentifierade och obehandlade med specifik antimykotisk behandling (3,5,25). Sällan har fall av akut överväldigande lungblastomykos med andningssvikt och akut andningsnödsyndrom rapporterats och är förknippade med en utomordentligt hög mortalitet (26). Utanför en epidemisk miljö har det varit svårt att fastställa hur ofta det akuta pneumoniska syndromet uppträder i förhållande till antalet fall som utvecklas till kronisk lung- eller extrapulmonell sjukdom, men den nuvarande kunskapen tyder på att majoriteten av de patienter som exponeras för B. dermatitidis utvecklar en självbegränsad sjukdom (3,5,25).
Kronisk lunginfektion
Kronisk lunginflammation är den enskilt vanligaste kliniska entiteten i samband med blastomykos och känns igen hos 60-90 % av patienterna med bevisad sjukdom. Sjukdomen är vanligtvis indolent med låggradig feber, viktminskning, andra konstitutionella symtom, kronisk hosta och sputumproduktion (3,5,33). Hemoptys är ovanligt. Sjukdomen förväxlas oftast med tuberkulos, andra bakteriella och svampiga orsaker till kronisk lunginflammation och primär lungmalignitet
Hud och subkutan vävnad
Hud och subkutan vävnad är den näst vanligaste platsen som är involverad vid blastomykos och förekommer i 40-80 % av fallen. Två typer av hudlesioner ses i allmänhet: papuloskammiga, eruptiva och verrucösa lesioner och kutana sår . Subkutana knölar är också vanliga och kan förekomma ensamma eller tillsammans med antingen verrucösa lesioner eller kutana sår. Noduli kan suppurera och dräneras spontant och utvecklas till kroniska ulcerativa lesioner (25).
Osteoartikulära
Benen och lederna är de näst mest frekventa drabbade platserna och förekommer hos cirka 5-50 % av patienterna. Osteoartikulär sjukdom är en av de mest indolenta formerna av blastomykos och involverar oftast långa ben, kotor, revben och kranium (1,12). Patienterna kan presentera sig med patologiska frakturer på grund av destruktiva benläsioner eller med lokaliserad bensmärta. Det är inte ovanligt att en destruktiv benläsion utvidgar sig från en destruktiv benläsion till mjukvävnad och orsakar lokaliserade abscesser (t.ex. psoasabscess) (36). Ledinverkan är vanligtvis begränsad till större leder som knän, fotleder och höfter. Synovialvätskan är purulent med en dominans av polymorfonukleära celler vid vätskeanalys.
Genitourinary
Genitourinär involvering förekommer hos 10-30 % av patienterna med blastomykos och manifesteras oftast hos mannen som prostatit eller epididymit. Testiklarna kan också vara involverade. Män med prostataförgiftning presenterar vanligen symtom på obstruktion och en öm massa vid prostataprovtagning. Genitourinär blastomykos hos kvinnor kan involvera livmodern och adnexa och kan feldiagnostiseras som tuberkulos eller cancer (25).
Centrala nervsystemet
Centrala nervsystemet (CNS) är involverat hos upp till 5 % av icke-immunsupprimerade patienter med blastomykos. CNS-blastomykos kan uppträda antingen som en eller flera masslesioner eller som kronisk meningit (2,16,25). Diagnosen kronisk meningit orsakad av B. dermatitidis föreslås av närvaron av ett betydande antal neutrofiler i cerebrospinalvätskan hos en patient med kronisk meningit och en lämplig epidemiologisk historia, och bekräftas av närvaron av organismens typiska morfologiska utseende på histopatologiska prover av CSF eller vävnad (19).
LABORATORISK DIAGNOS
En definitiv diagnos av blastomykos kräver isolering i kultur av B. dermatitidis från ett kliniskt prov . En presumtiv diagnos ställs på grundval av histopatologi som avslöjar karakteristiska, bredbasiga, knoppande jästsvampar med en dubbelt refraktär cellvägg som påvisats från ett kliniskt prov . B. dermatitidis kan vanligtvis särskiljas från andra jästsvampar på grundval av dessa distinkta morfologiska egenskaper.
Förfarandet för att erhålla prover är beroende av platsen för angreppet. Bland patienter med förmodad lungsjukdom kommer expectorerat sputum att avslöja organismer på KOH-preparat eller specialfärgningar i ungefär 50-70 % av fallen (3,5). Bronkoskopi bör reserveras för de patienter som inte kan producera sputum och som inte har några extrapulmonala lesioner som är lättillgängliga för undersökning. Undersökning av exudat från kutana eller subkutana lesioner, synovialvätska och mjukvävnadsabscesser med våtpreparat eller specialfärgning avslöjar vanligen organismen. Däremot är direkt undersökning av CSF hos patienter med misstänkt blastomykotisk meningit vanligen negativ för jäst.
Serologiska analyser för blastomykos finns tillgängliga i flera referenslaboratorier. En urin- och serumanalys för Blastomyces-antigen har godkänts och är allmänt tillgänglig i USA (9,35). Testet är relativt känsligt, men har betydande korsreaktivitet med Histoplasma-antigen-testet, vilket gör att testet är ospecifikt och har begränsad användbarhet för specifik diagnos av blastomykos. Trots tillgången till detta och andra tester vilar diagnosen av blastomykos främst på kliniska, patologiska och traditionella mikrobiologiska fynd(14,18).
PATHOGENESIS
Primärinfektion med B. dermatitidis inträffar när aerosoliserade konidier inandas, och när de väl befinner sig i lungorna vid kroppstemperatur omvandlas dessa konidier till jästfasen. En självbegränsad infektion utvecklas hos majoriteten av personerna. Hos en mindre grupp patienter utvecklas en kronisk infektion som är begränsad till lungorna eller en spridd infektion som omfattar extrapulmonala platser. Blastomykos kan uppstå i laboratoriet efter oavsiktlig inandning eller perkutan inokulering. Förutom under mycket ovanliga omständigheter förekommer inte överföring av B dermatitidis från person till person (11). Likaså är perinatal överföring av organismen ytterst ovanlig (40).
De flesta fall av blastomykos inträffar hos personer som bor i ett endemiskt område vid tidpunkten för diagnosen, även om flera fall av endogen reaktivering har dokumenterats hos patienter som inte hade bott i eller besökt ett endemiskt område under längre perioder. Majoriteten av de senaste fallen av endogen reaktivering av blastomykos har rapporterats bland patienter med det förvärvade immunbristsyndromet som inte har bott i ett endemiskt område på flera år, vilket ger nya insikter om den långsiktiga latenspotentialen hos B dermatitidis (29,31).
Känslighet in vitro och in vivo Guided Medline Search In vitro och in vivo
Enstaka läkemedel
Känslighetstester för dimorfa svampar är fortfarande dåligt standardiserade, men det finns in vitro- och in vivodata om B. dermatitidis känslighet för olika svampdödande medel. Amfotericin B har den bästa in vitro-aktiviteten och uppvisar konsekvent fungicid aktivitet i djurmodeller och anses allmänt vara den mest aktiva substansen. Bland de tillgängliga systemiska azol-svampmedel som finns tillgängliga har alla utmärkt aktivitet in vitro och i djurmodeller mot B. dermatitidis. För närvarande tillgängliga azoler är fungistatiska (tabell 1). Echinokandinerna har ingen signifikant aktivitet mot B. dermatitidis.
Av azolerna uppvisar posakonazol och isavukonazol den största aktiviteten in vitro, men det finns få djurdata och mycket begränsade data från isolerade fallrapporter hos människor (12,34,39)…. Trots tillgången till dessa mycket aktiva föreningar fortsätter en stor mängd klinisk erfarenhet och IDSA:s kliniska behandlingsriktlinjer att stödja itrakonazol som förstahandsval för de flesta fall av icke livshotande blastomykos (8).
Kombinationsläkemedel
Det finns inga kliniskt relevanta data om kombinationsläkemedelsbehandling av blastomykos.
ANTIMIKROBISK TERAPI
Allmänt
Det finns för närvarande 7 svampdödande medel som har visat sig ha effekt vid behandling av blastomykos hos människa, däribland amfotericin B, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, isavukonazol, vorikonazol och flukonazol. Det finns inga publicerade terapeutiska prövningar som jämför olika svampdödande medel vid blastomykos, varför vår förståelse av vad som utgör den mest effektiva behandlingen av denna sjukdom till stor del bygger på små till måttligt stora kliniska prövningar, fallrapporter, retrospektiva granskningar och anekdotisk erfarenhet. Historiskt sett har konventionell (deoxycholat) amfotericin B (AmB) varit den viktigaste behandlingen för alla former av blastomykos sedan den blev tillgänglig 1958. Kliniker föredrar i allmänhet en lipidformulering av AmB framför deoxycholatformuleringen på grund av mindre nefrotoxicitet, och detta tillvägagångssätt stöds av de senaste IDSA-riktlinjerna för behandling av blastomykos (8,10). Den publicerade effekten av AmB vid alla former av blastomykos varierar mellan 66 % och 93 % beroende på läkemedelsdos, behandlingstid, underliggande sjukdom och sjukdomens svårighetsgrad. För mild till måttlig sjukdom överstiger effektiviteten i allmänhet 90 %. Tyvärr måste alla formuleringar av AmB administreras intravenöst och de har betydande njur-, elektrolyt-, hematologi- och infusionsrelaterade toxiciteter. Följaktligen är oralt administrerade och mindre toxiska azolantiskaminer ett attraktivt alternativ till AmB.
Ketokonazol var det första av azolerna som studerades ingående och användes i stor utsträckning för behandling av icke livshotande blastomykos som inte är förknippad med det centrala nervsystemet. I den första stora studien av ketokonazol för blastomykos jämfördes olika doser (400 och 800 mg dagligen) hos 80 patienter och visade ett lyckat resultat hos 78 % och 100 % av de patienter som fick minst 6 månaders behandling med 400 mg respektive 800 mg ketokonazol dagligen (28). I en andra studie utvärderades ketokonazol 400 mg dagligen hos 44 patienter med blastomykos och ledde till ett lyckat resultat hos 80 % (6). Dosbegränsande toxicitet på grund av ketokonazol sågs i båda studierna och omfattade illamående, kräkningar, utslag, pruritus, minskad libido, impotens och gynekomasti. Nyligen fick ketokonazol en FDA-varning som begränsar användningen och anses nu inte vara förstahandsbehandling för alla svampinfektioner på grund av potentiell lever- och binjurtoxicitet.
Itrakonazol, ett svampdödande läkemedel som är tillgängligt via munnen, är det bästa läkemedlet för de flesta patienter med lindrig till måttlig icke livshotande blastomykos som inte involverar det centrala nervsystemet. Dismukes och medarbetare rapporterade effekten och toxiciteten av itrakonazol hos 48 patienter med icke livshotande blastomykos som inte berör det centrala nervsystemet (14). Patienterna inleddes med 200 mg dagligen. För de patienter som hade persisterande eller progressiv sjukdom vid denna dos kunde dosen ökas till 300 mg eller 400 mg dagligen. Av 48 utvärderingsbara patienter behandlades 43 (89 %) framgångsrikt. Dessutom hade 38 av 40 (95 %) av de patienter som fick minst 2 månaders behandling ett lyckat resultat. Dessa resultat liknar den effekt man sett med amfotericin B för mild till måttlig sjukdom. Medianbehandlingstiden för framgångsrikt behandlade patienter var cirka 6 månader. Itrakonazol tolererades väl vid både låga och högre doser, och illamående och kräkningar var de vanligaste läkemedelsrelaterade toxiciteterna.
Trots dess mycket gynnsamma farmakokinetik och säkerhetsprofil finns det relativt få uppgifter om användningen av flukonazol för behandling av blastomykos. I en tidig studie av flukonazol vid blastomykos utvärderades 200 mg och 400 mg dagligen hos 23 patienter med icke livshotande, icke centralnervös sjukdom (30). Den totala effekten i denna studie var 65 % (15 av 23 patienter behandlades framgångsrikt) inklusive 8 av 13 (62 %) patienter som fick lägre dos och 7 av 10 (70 %) som fick högre dos flukonazol. Medianbehandlingstiden var cirka 6 månader och läkemedlet tolererades väl. Intressant är att hos 6 patienter som inte hade lyckats med tidigare antimykotikabehandling med ketokonazol eller amfotericin B svarade alla sex så småningom på flukonazol. På grund av dessa uppmuntrande resultat genomfördes en efterföljande studie för att utvärdera högre doser av flukonazol (400 och 800 mg) hos patienter med mild till måttlig blastomykos (32). Den totala framgången i denna studie var 87 %, inklusive 17 av 19 (89 %) patienter som fick 400 mg dagligen och 17 av 20 (85 %) patienter som fick 800 mg dagligen. Effekten av flukonazol i högre doser i denna studie närmar sig effekten av itrakonazol vid 200 till 400 mg dagligen. Vidare motsvarar eller överträffar den publicerade effekten av ketokonazol och tolereras i allmänhet mycket bättre. Således utgör flukonazol i en daglig dos på 400 till 800 mg ett rimligt alternativ bland patienter som inte kan tolerera konventionell antimykotisk behandling med itrakonazol eller hos vilka tidigare behandling har misslyckats.
Vorikonazol, har god in vitro-aktivitet mot B. dermatitidis, men det finns mycket få prospektiva kliniska data som stödjer dess användning vid denna sjukdom (15). Nya kliniska observationsdata tyder dock på en viktig roll för vorikonazol vid blastomykos i CNS, och detta medel verkar vara ett effektivt alternativ till flukonazol i denna miljö (2,8). Trots utmärkt in vitro-aktivitet mot B. dermatitidis finns det endast anekdotiska rapporter som ger en inblick i den potentiella användningen av posakonazol och isavukonazol för behandling av blastomykos (12,34).
Speciella omständigheter
En lipidformulering av AmB är det läkemedel som väljs för patienter med allvarlig eller livshotande blastomykos. En daglig dos på 3-5 mg/kg i minst 2 veckor eller tills patienten har uppvisat ett signifikant kliniskt svar är det föredragna tillvägagångssättet för dessa patienter (8). Det finns få publicerade data om användningen av lipidformuleringar av AmB vid behandling av blastomykos, men dessa formuleringar ger i allmänhet mycket större säkerhet än den konventionella formuleringen.
Akut lungblastomykos
Då de flesta fall av akut blastomykos förbättras spontant utan svampdödande behandling har många kliniker valt att observera dessa fall utan att initiera specifik behandling. Även om det inte finns några övertygande data som starkt förespråkar behandling av alla patienter med akut lungblastomykos, behandlar för närvarande de flesta kliniker dessa patienter med en azol i 6-12 veckor, vanligtvis itrakonazol, med tanke på dess säkerhet, patienttolerans och effekt. Patienter som inte får systemisk antimykotisk behandling måste följas noggrant för att observera tecken på sjukdomsaktivitet (3,5,8).
Centrala nervsystemet
De flesta patienter med bevisad eller misstänkt CNS-inblandning bör få en aggressiv behandling med en lipidformulering av AmB 3-5 mg/kg dagligen, och bör få minst 2-6 veckors induktionsbehandling (8). Det finns begränsad publicerad erfarenhet av flukonazol i denna miljö, och det verkar vara ett effektivt medel för CNS-infektion på grund av B. dermatitidis som deeskalationsbehandling. Flukonazols effektivitet i denna miljö har förmodligen att göra med dess utmärkta penetration i cerebrospinalvätskan. Flukonazol bör ges i högre doser (800 mg/d) i minst 6 månader när det ges för CNS-blastomykos (8). På senare tid har det funnits gynnsamma resultat med vorikonazol vid CNS-blastomykos, och det har blivit den föredragna orala azolen för denna komplikation (2,8). Det finns ingen roll för itrakonazol i denna situation, faktiskt har det funnits flera rapporter om återkommande infektion i CNS efter framgångsrik behandling av pulmonell och dermatologisk blastomykos med ketokonazol och itrakonazol (10,42).
Okulärt
Keratit, konjunktivit och endoftalmit är sällsynta komplikationer av infektion hos människa med B. dermatitidis (23,24). Terapin för okulär blastomykos är inte väl beskriven, men bör troligen inkludera både systemisk och lokal antimykotisk behandling. Alla patienter som behandlats med framgång har behandlats med systemisk amfotericin B (8). Azolernas roll som tilläggsbehandling är fortfarande oklar, men flukonazol och vorikonazol verkar båda uppnå terapeutiska koncentrationer i en vattenhumör och glaskropp (28).
Specialpopulationer
Barn
Sporadiska fall av blastomykos känns igen ovanligt hos barn, även om sjukdomsspektrumet speglar det hos vuxna med blastomykos (7,37). Vissa författare har föreslagit att barn svarar dåligt på behandling med azoler jämfört med vuxna (37). En möjlig förklaring till detta dåliga svar är en fördröjd diagnos med mer avancerad och aggressiv sjukdom vid diagnostillfället.
Immunokompromiterade patienter
Antalet patienter med blastomykos och betydande underliggande störningar i immunfunktionen har ökat markant under de senaste åren, delvis på grund av det stora antalet mottagare av solida organtransplantationer, patienter med aids, hematologiska maligniteter, kroniska mottagare av glukokortikosteroider och andra diverse störningar (17,18,20,29,31). Bland dessa patienter kan infektion med B. dermatitidis vanligen vara allvarlig och kännetecknas av multipel spridning i viscerala organ, frekvent involvering av centrala nervsystemet och en total dödlighet på närmare 30 % trots antimykotisk behandling (29). Följaktligen bör de flesta immunsupprimerade patienter få en aggressiv initial behandling med amfotericin B, och denna bör fortsätta tills patienten har fått en betydande klinisk förbättring. Primärbehandling med itrakonazol bör endast ges till patienter med begränsad sjukdom och ett milt, stabilt underliggande tillstånd som är förknippat med immundysfunktion. Bland patienter som har sjukdomar som kännetecknas av pågående immunosuppression kan livslång suppressiv behandling med itrakonazol vara nödvändig för att förhindra återfall i sjukdomen (8).
ADJUNKTIV TERAPI
Med undantag för stora fickor med odränerad purulens (t.ex. pleurarempyem) har kirurgi liten roll som tilläggsbehandling vid blastomykos. Få fall av verkligt refraktär fokal sjukdom som inte svarar på systemisk antimykotisk behandling förekommer. Liksom vid andra invasiva svampinfektioner finns det en potentiell roll för interferon gamma och interleukin-12, men det finns inga data som stödjer detta terapeutiska tillvägagångssätt för behandlingen.
ÄNDRINGSPUNKTER FÖR ÖVERVAKNING AV TERAPIN
För patienter med blastomykos baseras terapins effektivitet i allmänhet på kliniska och radiografiska (vanligen pulmonella och ben) fynd. Uppföljningsodlingar från inblandade platser, där sådana finns tillgängliga, blir negativa inom en månad efter det att behandlingen inletts i de flesta fall. Fortsatt positiva odlingar efter minst två månaders svampdödande behandling tyder på ett otillräckligt svar på behandlingen och bör leda till att man starkt överväger att byta behandling, såvida det inte har skett ett betydande kliniskt och röntgenologiskt svar. När odlingar inte finns tillgängliga eller är svåra att få tillgång till (t.ex. vid benpåverkan eller lungknölar) är klinisk och röntgenologisk utvärdering vanligen det enda sättet att fastställa ett svar på behandlingen. Behandlingen bör fortsätta i minst 6 månader vid lung- och kutan/subkutan sjukdom och i minst 6-12 månader vid andra former av sjukdom.
VACCINER
För närvarande finns det inte heller någon vaccination tillgänglig för att förebygga blastomykos. Det senaste arbetet av Wuthrich et al. tyder på potentialen hos en levande rekombinant vaccinstam av B. dermatitidis som är mycket immunogen hos försöksdjur (41). Den potentiella målgruppen för ett sådant vaccin omfattar personer med hög risk att utveckla blastomykos, t.ex. veterinärer, skogsarbetare, vissa laboratoriearbetare och personer som bor i endemiska områden och som löper stor risk att drabbas av komplikationer till följd av denna sjukdom, t.ex. patienter med aids, mottagare av transplantationer av fasta organ och patienter som får kroniska glukokortikosteroider. Även om djurstudier där detta vaccin har undersökts har varit lovande, finns det inga uppgifter om effektivitet hos människor.
PREVENTION
Det finns inga formella rekommendationer för att förebygga exponering för B. dermatitidis. Sjukdomen är ovanlig och sporadisk, och epidemiologiska studier som hittills utförts tyder inte tydligt på att en förändring av beteendet kommer att förändra sjukdomsincidensen avsevärt.
1.Bayer AS, Scott VJ, Guze LB. Svampartrit. IV. Blastomykotisk artrit. Semin Arthritis Rheum 1979;9:145-151.
2.Bariola JR, Perry P, Pappas PG, Proia L, Shealey W, Wright PW, Sizemore JM, Robinson M, Bradsher RW. Blastomykos i det centrala nervsystemet: En multicenteröversyn av diagnos och behandling i modern tid. Clin Infect Dis 2010; 50:797-804.
3.Bariola JR, Vyas KS. Pulmonell blastomykos. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32:745-53.
4.Blastomyces dermatitidis. In: Medically Important Fungi (5th Ed). Larone, D. 2011, ASM Press, Washington, DC, 160-161.
6.Bradsher RW, Rice DC, Abernathy RS. Ketokonazolbehandling av endemisk blastomykos. Ann Intern Med 1985;103:872-79.
8.Chapman SW, Dismukes WE, Proia LA, Bradsher RW, Pappas PG, Threlkeld MG, Kauffman CA. Clinical Practice Guidelines for the Management of Blastomycosis: 2008 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(12):1801-12.
10.Cook PP. Amfotericin B lipidkomplex för behandling av återkommande blastomykos i hjärnan hos en patient som tidigare behandlats med itrakonazol. S Med J 2001;94(5):548-9.
11.Craig MW, Davey WN, Green RA. Konjugal blastomykos. Am Rev Respir Dis 1970;102:86-90.
12.Day SR, Weiss DB, Hazen KC, Moore CC Framgångsrik behandling av osseös blastomykos utan lung- eller spridd sjukdom och genomgång av litteraturen. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014 Jun;79(2):242-4.
13.De Groote MA, Bjerke R, Smith H, Rhodes LV III. Blastomykosens expanderande epidemiologi: Kliniska särdrag och utredning av 2 fall i Colorado. Clin Infect Dis 2000;30:582-584.
16.Friedman JA, Wijdicks EF, Fulgham JR, Wright AJ. Meningoencefalit på grund av Blastomyces dermatitidis: fallrapport och litteraturgenomgång. Mayo Clin Proc 2000;75:403-408.
19.Harley WB, Lomis M, Haas DW. Markant polymorfonukleär pleocytos på grund av blastomykotisk meningit: fallrapport och översikt. Clin Infect Dis 1994;18:816-818.
21.Klein BS, Vergeront JM, Weeks RJ, Kumar UN, Mathai G, Varkey B, Kaufman L, Bradsher RW, Stoebig JF, Davis JP. Isolering av Blastomyces dermatitidis i jord i samband med ett stort utbrott av blastomykos i Wisconsin. N Engl J Med 1986;314:529-534.
23.Li S, Perlman JI, Edward DP, Weiss R. Unilateral Blastomyces dermatitidis endophthalmitis and orbital cellulitis. En fallrapport och litteraturgenomgång. Ophthalm 1998;105(8):1466-70.
26.Meyer KC, McManus EJ, Make DG. Överväldigande pulmonell blastomykos i samband med vuxnas respiratoriska nödsyndrom. N Engl J Med 1993;329:1231-36.
28.National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Behandling av blastomykos och histoplasmos med ketokonazol: resultat av en prospektiv randomiserad klinisk prövning. Ann Intern Med 1985;103:861-72.
29.Pappas PG. Blastomykos hos immunsupprimerade patienter. Semin Respir Dis 1997;12:243-51.
30.Pappas PG, Bradsher RW, Chapman SW, Kauffman CA, Dine A, Cloud GA, Dismukes WE, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Behandling av blastomykos med flukonazol: en pilotstudie. Clin Infect Dis 1995;20:267-71.
32.Pappas PG, Bradsher RW, Kauffman CA, Cloud GA, Thomas CJ, Campbell GD Jr, Chapman SW, Newman C, Dismukes WE, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Behandling av blastomykos med högre doser av flukonazol. Clin Infect Dis 1997;25:200-5.
36.Saccente M, Abernathy RS, Pappas PG, Shah HR, Bradsher RW. Vertebral blastomykos med paravertebral abscess: rapport om åtta fall och genomgång av litteraturen. Clin Infect Dis 1998;26:413-18.
40.Watts EA, Gard PD, Tuthill SW. Första rapporterade fallet av intrauterin överföring av blastomykos. Pediatric Infect Dis 1983;83:308-310.
42.Yancey RW, Perlino CA, Kaufman L. Asymtomatisk blastomykos i det centrala nervsystemet med progression hos patienter som behandlas med ketokonazol: en rapport om två fall. J Infect Dis 1991;164:807-10.