Den tidigaste föregångaren till Caltrans var Bureau of Highways, som skapades av Kaliforniens lagstiftare och undertecknades av guvernör James Budd 1895. Denna byrå bestod av tre kommissionärer som hade till uppgift att analysera det statliga vägsystemet och ge rekommendationer. På den tiden fanns det inget statligt motorvägssystem, eftersom vägar var ett rent lokalt ansvar. Kaliforniens vägar bestod av grova grusvägar som sköttes av länsstyrelserna, samt några asfalterade gator i vissa städer, och detta ad hoc-system var inte längre tillräckligt för att tillgodose behoven hos delstatens snabbt växande befolkning. Efter att kommissionärerna lämnat sin rapport till guvernören den 25 november 1896 ersatte lagstiftaren byrån med Department of Highways.
På grund av delstatens svaga skatteförhållanden och korrupta politik gjordes få framsteg fram till 1907, då lagstiftaren ersatte Department of Highways med Department of Engineering, inom vilket det fanns en Division of Highways. Kaliforniens väljare godkände 1910 en obligationsemission på 18 miljoner dollar för byggandet av ett statligt motorvägssystem, och den första California Highway Commission sammankallades 1911. Den 7 augusti 1912 tog avdelningen det första spadtaget för sitt första byggprojekt, den del av El Camino Real mellan South San Francisco och Burlingame, som senare blev en del av California State Route 82. År 1912 grundades också transportlaboratoriet och sju administrativa avdelningar skapades, vilka är föregångare till de 12 distriktskontor som används 2018. De ursprungliga sju divisionernas huvudkontor låg i:
- Willits Mercantile Building för Del Norte, Humboldt, Lake och Mendocino counties
- Redding C.R.Briggs Building för länen Lassen, Modoc, Shasta, Siskiyou, Tehama och Trinity
- Sacramento Forum Building för länen Alpine, Amador, Butte, Calaveras, Colusa, El Dorado, Glenn, Nevada, Placer, Plumas, Sacramento, San Joaquin, Sierra, Solano och Stanislaus, Sutter, Tuolumne, Yolo och Yuba counties
- San Francisco Rialto Building för Alameda, Contra Costa, Marin, Napa, San Francisco, Santa Clara, Santa Cruz, San Mateo och Sonoma counties
- San Luis Obispo Union National Bank Building för Monterey, San Benito, Santa Barbara och San Luis Obispo
- Fresno Forsythe Building för Fresno, Inyo, Kern, Kings, Madera, Mariposa, Merced, Mono och Tulare
- Los Angeles Union Oil Building för Imperial, Los Angeles, Orange, Riverside, San Bernardino, San Diego och Ventura counties
1913 började Kaliforniens lagstiftande församling att kräva fordonsregistrering och fördelade de medel som detta gav upphov till för att stödja regelbundet underhåll av motorvägar.
År 1921 omvandlade den statliga lagstiftaren Department of Engineering till Department of Public Works.
Historien för Caltrans och dess föregångare under 1900-talet har präglats av många nyheter. Det var en av de första myndigheterna i USA som målade mittlinjer på motorvägar i hela landet, den första som byggde en motorväg väster om Mississippifloden, den första som byggde en trafikplats med fyra nivåer, den första som utvecklade och använde icke-reflekterande upphöjda beläggningsmarkeringar, mer kända som Botts prickar, och en av de första som införde dedikerade anslutningsramper från motorväg till motorväg för körfält för fordon med hög trafikintensitet.
1967 bildade guvernör Ronald Reagan en arbetsgrupp för transportfrågor (Task Force Committee on Transportation) för att studera delstatens transportsystem och rekommendera större reformer. Ett av arbetsgruppens förslag var att inrätta en statlig transportstyrelse som en permanent rådgivande nämnd för den statliga transportpolitiken; styrelsen skulle senare slås samman till California Transportation Commission 1978. I september 1971 föreslog State Transportation Board att det skulle inrättas ett statligt transportdepartement med ansvar för att ”utföra och integrera transportplanering för alla transportsätt”. Guvernör Reagan nämnde detta förslag i sitt tal om delstaten 1972, och församlingsledamoten Wadie P. Deddeh lade fram Assembly Bill 69 i detta syfte, som antogs av delstatens lagstiftande församling och undertecknades som lag av Reagan senare samma år. I AB 69 slogs tre befintliga avdelningar samman för att skapa transportdepartementet, varav den viktigaste var Department of Public Works och dess division of Highways. Kaliforniens transportministerium inledde sin officiella verksamhet den 1 juli 1973.