Studier har visat att substitution i positionerna 7, 9, 10 och 11 kan ha en positiv effekt på CPT-aktivitet och fysikaliska egenskaper, t.ex. styrka och metabolisk stabilitet. Utvidgningen av laktonringen med en CH
2-enhet förbättrar också dess förmågor, som i homokamptotecin. Substitution i position 12 och 14 leder till inaktivt derivat.
Modifiering av A- och B-ringenEdit
AlkylsubstitutionEdit
Alkylsubstitution i position 7 har visat sig ge ökad cytotoxicitet, till exempel etyl (C2H5) eller klormetyl (CH2Cl). Dessa grupper kan reagera med DNA i närvaro av topoisomeras I vilket leder till ökad tumöraktivitet. Det har också visats att en ökning av kolkedjans längd (i position 7) leder till ökad lipofilicitet och därmed större potens och stabilitet i mänsklig plasma.Andra 7-modifierade CPT-analoger är silatekaner och karenitekaner. De är potenta hämmare av topoisomeras I och båda har alkylsilylgrupper i position 7 som gör dem lipofila och mer stabila. Silatekaner eller 7-silylcampetotheciner har visat minskade interaktioner mellan läkemedel och HSA, vilket bidrar till deras stabilitet i blodet, och de kan också passera blod-hjärnbarriären. DB-67 är ett 10-hydroxiderivat och hör till de mest aktiva silatekanerna. BNP1350, som tillhör serien av kareniteciner, uppvisar cytotoxisk aktivitet och förmåga att övervinna läkemedelsresistens. Ytterligare ett sätt att göra CPT:er lipofila är att införa lipofila substituenter, t.ex. iminometyl- eller oxyiminometyldelar. En av de mest potenta föreningarna är oxyiminometylderivatet ST1481 som har fördelen att övervinna läkemedelsresistens som orsakas av transportsystem. basiskt kväve i en kolkedja i position 7 gör föreningen mer hydrofil och därmed mer vattenlöslig. Ett exempel är ett derivat som kallas CKD-602, som är en potent topoisomeras I-hämmare och som framgångsrikt övervinner den dåliga vattenlösligheten och toxiciteten som ses med CPT.
En betydligt större aktivitet kan uppnås genom att sätta elektronåterkallande grupper som amino, nitro, brom eller klor i positionerna 9 och 10 och en hydroxylgrupp i positionerna 10 eller 11. Men dessa föreningar är relativt olösliga i vattenlösningar, vilket orsakar svårigheter vid administrering. Metoxygrupp i både position 10 och 11 samtidigt leder till inaktivitet.
Hexacykliska CPT-analogerEdit
Hexacykliska CPT-analoger har visat stor potens. Till exempel bildar metylendioxy- eller etylendioxygrupper som är kopplade mellan 10 och 11 en 5- eller 6-ledad ring, vilket leder till mer vattenlösliga derivat och ökad potens. Undersökningar har visat att etylendioxyanaloger är mindre potenta än metylendioxy. Orsaken är de ogynnsamma steriska interaktionerna mellan etylendioxyanaloger och enzymet.
Att lägga till en amino- eller klorgrupp i 9:e positionen eller en klormetylgrupp i 7:e positionen till dessa 10-, 11-metylendioxy- eller etylendioxyanaloger resulterar i föreningar med ännu större cytotoxicitet, men med sämre löslighet i vatten. För att få fram 10,11-metylendioxy- eller etylendioxyanaloger med god vattenlöslighet är ett bra sätt att introducera en vattenlöslig substituent i position 7. Lurtotekan uppfyller dessa krav; det är en 10, 11-etylendioxyanalog med en 4-metylpiperazino-metylen i position 7 och har visat stor potens i kliniska undersökningar.
En ring kan också bildas mellan position 7 och 9, liksom position 10 och 11. Det ger nya möjligheter att göra vattenlösliga derivat . Dessa hexacykliska CPT blir mer aktiva när elektronåterkallande grupper sätts i position 11 och metyl- eller aminogrupper vid 10. Exatecan är ett exempel på hexacykliskt CPT som har en sexledad ring i positionerna 7 och 9 och som är 10-metyl- och 11-fluorsubstituerad . Den är vattenlöslig och mer potent än topotekan.
Modifiering av C- och D-ringenEdit
C- och D-ringarna har en väsentlig roll för antitumöraktiviteten. Ersättning i någon position resulterar i en mycket mindre potent förening än moderföreningen i andra cytotoxicitetsanalyser.
Modifiering av E-ringenRedigera
E-ringen tillåter inte många strukturella förändringar utan att förlora CPT-aktivitet, eftersom den är nödvändig för att binda till den aktiva platsen hos TOP I. En möjlig ersättning är att ändra hydroxylgruppen till Cl, F eller Br eftersom deras polariserbarhet är tillräcklig för att stabilisera enzymkomplexet.
En annan möjlig modifiering är att infoga en metylen mellan hydroxyl och lakton på E-ringen vilket ger en sjugruppig β-hydroxylaktongrupp, s.k. homokamptotecin (hCPT). HCPT:s hydroxyl har mindre induktiv effekt på karboxylgruppen vilket gör laktonen mycket reaktiv. Detta förbättrar den fria hydroxylgruppens interaktion optimalt med topoisomeras I och de kovalenta komplex som bildas i dess närvaro är mer stabila. E-ringen hos hCPT öppnas långsammare och öppningen är irreversibel. hCPT uppvisar ökad stabilitet i humanplasma på grund av minskad proteinbindning och högre affinitet för röda blodkroppar än CPT.