Cardinal Mooney grundades 1956 och drivs av det romersk-katolska stiftet i Youngstown. I början av 1950-talet insåg stiftet i Youngstown behovet av att utöka Ursuline High School och att bygga en ny parochial high school på södra sidan. År 1953 fick biskop Emmet M. Walsh den nuvarande platsen för Cardinal Mooney High School från Youngstowns parkavdelning och började organisera en kommitté för att samla in pengar till gymnasieskolan.
Grundläggningen påbörjades 1954, och hösten 1955 organiserades den första första förstaårsklassen som började gå i klasserna i det gamla Glenmary-klostret. Byggandet av Cardinal Mooney avslutades i tid till den första skoldagen i september 1956. Totalt 610 elever var inskrivna som första eller andraårselever. Skolan fick sitt namn efter kardinal Edward Mooney, en före detta sydsvensk, som var ärkebiskop i Detroit. Han hade utmärkt sig som forskare och diplomat i Vatikanen.
Fader William Anthony Hughes, senare biskop i Covington, Kentucky, utsågs till skolans första rektor. Röd och guld valdes som skolans färger. De symboliserade martyrernas blod och alla kristnas ansvar att acceptera lidande och det heliga sakramentet.
Den första fakulteten bestod av systrar från Ursulinerna, Dominikanerna, Notre Dame och Vincentianerna, två präster och fem lekmannalärare.
I juni 1959 firade den första avgångsklassen baccalaureate mass i St Columba Cathedral, och den 7 juni hölls examensceremonierna i Stambaugh Auditorium.
Inskrivningarna ökade snabbt i början av 60-talet. År 1960 planerades en tillbyggnad av Cardinal Mooney och ett överflöd av elever deltog återigen i undervisningen i det gamla Glenmary-klostret. Tillbyggnaden öppnades 1961. Den innehöll ett auditorium, sju klassrum och ett fysiklaboratorium.
I början av 2000 kom Cardinal Mooney i besittning av de två militära annexbyggnaderna i anslutning till skolområdet. Kort efter att ha fått denna fastighet påbörjades byggandet av gymnasieskolans nya idrottskomplex. Cardinal Mooneys idrottskomplex, som stod färdigt i slutet av 2001, ger en väl avrundad anläggning för idrottsträning där officiella OHSAA-idrottstävlingar kan anordnas. Anläggningen omfattar en vanlig fotbollsplan, två intilliggande träningsbanor, två tennisbanor, en putting green för träning, en fotbollsplan för träning, två basebollplaner för träning, en liten slagkorg, en träningsbassäng och en gummibana i full längd som omsluter den stora fotbollsplanen. Den amerikanska arméns och flottans annexbyggnader fick stå kvar under byggnationen, men Rush Boulevard fylldes upp med matjord och avskiljdes från den bakre tomten. Byggnaderna, som nu kallas Cardinal Mooney Industrial Arts Center, har sedan dess omvandlats till garage där verkstadsklasser kan arbeta med fordon och körkurser kan undervisas under sommaruppehållen.
Flyttning 2013Redigera
Den 3 september 2013 godkände biskopen för det romersk-katolska stiftet i Youngstown, George Murry, att gymnasieskolan flyttas från Youngstowns södra sida till förorterna i Mahoning County. Hans godkännande var dock förenat med villkor som innefattade bevis på tillräckligt ekonomiskt stöd för både en ny gymnasiebyggnad och en stiftelsefond för att ge stipendier till elever som lever i fattigdom och andra sociala begränsningar.
En studie som släpptes i april 2013 (utförd av Catholic School Management, Inc. i Madison, Connecticut) fastställde att skolan skulle få en bättre inskrivning och under en längre tidsperiod om den flyttade.
Biskop Murry motsatte sig ursprungligen flytten och uppgav att en stor faktor i detta beslut var att det skulle bli billigare att göra renoveringar än att bygga en ny byggnad. Dessutom, sade han i sitt uttalande, är det viktigt för stiftet att vara goda förvaltare av sina finanser. Stiftets inspektör för katolska skolor upprepade Murrys ursprungliga ställningstagande och bekräftade de planer som kan sättas i verket för skolans framtid på dess nuvarande plats. Ämnet har varit kontroversiellt bland föräldrar och alumner sedan diskussionen om flytten inleddes 2013.
För läsåret 2015 inleddes renoveringar på den nuvarande platsen, vilket därför gör en flytt osannolik. Skolan har legat på sin nuvarande plats på Erie Street sedan 1956.