Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemisk användning, andra beta-laktamantibakteriella medel, ATC-kod: J01DF01
Aktionsmekanism
Aztreonam uppvisar aktivitet in vitro mot gramnegativa aeroba patogener, inklusive P. aeruginosa. Aztreonam binder till penicillinbindande proteiner hos mottagliga bakterier, vilket leder till hämning av den bakteriella cellväggssyntesen, följt av filamentbildning och celllys.
Mekanismer för resistens
Förlust av känslighet för aztreonam hos CF-patienter med P. aeruginosa sker antingen genom selektion av stammar med mutationer belägna på kromosomen eller sällan genom förvärv av plasmid/integron-medierade gener.
Kända mekanismer för resistens mot aztreonam som medieras av mutationer av kromosomala gener är bland annat: hyperexpression av klass C-beta-laktamaset AmpC och uppreglering av effluxpumpen MexAB-OprM. Den kända mekanismen för resistens mot aztreonam som förmedlas genom förvärv av gener innefattar förvärv av beta-laktamenzymer med utökat spektrum (ESBL) som hydrolyserar aztreonams fyrdelade kvävehaltiga ring.
ESBL från beta-laktamaserna i klasserna A, B och D kan ha aktivitet mot aztreonam. Betalaktamaser av klass A som rapporterats hydrolysera aztreonam omfattar VEB-typen (främst Sydostasien), PER-typen (Turkiet) samt GES- och IBC-typerna (Frankrike, Grekland och Sydafrika). Det finns sällsynta rapporter om organismer med metallo-beta-laktamas (MBL), klass B, som är resistenta mot aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae och P. aeruginosa – Turkiet), VIM-6 (P. putida – Singapore) och VIM-7 (P. aeruginosa – Förenta staterna), men det är möjligt att dessa organismer uttryckte flera olika resistensmekanismer och att det därför inte var ett MBL som var orsaken till den observerade resistensen mot aztreonam. Det finns sällsynta rapporter om klass D-beta-laktamas från kliniska isolat av P. aeruginosa, OXA-11 (Turkiet) och OXA-45 (USA) som hydrolyserar aztreonam.
Mikrobiologi
Ett enda sputumprov från en CF-patient kan innehålla flera isolat av P. aeruginosa och varje isolat kan ha en annan nivå av in vitro känslighet för aztreonam. De testmetoder för antimikrobiell känslighet in vitro som används för parenteral aztreonambehandling kan användas för att övervaka känsligheten hos P. aeruginosa som isolerats från CF-patienter.
I de placebokontrollerade fas 3-studierna av Cayston översteg de lokala aztreonamkoncentrationerna generellt sett aztreonam-MIC-värdena för P. aeruginosa, oberoende av nivån av P. aeruginosa. Aeruginosa känslighet.
Behandling med upp till nio 28-dagars kurer med 75 mg 3 gånger dagligen Cayston-behandling resulterade i kliniskt viktiga förbättringar av respiratoriska symtom, lungfunktion och sputum P. aeruginosa CFU-täthet; inga ökningar av P. aeruginosa MIC50 (± 2 utspädningsförändring) observerades, medan MIC90 ökade intermittent till 4 gånger den ursprungliga MIC. I en 24 veckors aktivt kontrollerad studie av Cayston-behandling observerades inga ökningar av P. aeruginosa MIC50 (± 2 utspädningsändringar), medan MIC90 ökade till 4 gånger det ursprungliga MIC. I slutet av studien ökade andelen patienter med aztreonam MIC för P. aeruginosa över den parenterala brytpunkten (> 8 µg/ml) från 34 % vid baslinjen till 49 %, andelen patienter med P. aeruginosa som var resistenta mot minst 1 beta-laktamantibiotikum ökade från 56 % vid baslinjen till 67 %, och andelen patienter med P. aeruginosa som var resistenta mot alla 6 testade beta-laktamantibiotika ökade från 13 % vid baslinjen till 18 %. Det finns en risk att P. aeruginosa-isolat kan utveckla resistens mot aztreonam eller andra beta-laktamantibiotika hos patienter som behandlas med Cayston. Uppkomsten av parenteral P. aeruginosa-resistens mot aztreonam och andra beta-laktamantibiotika kan ha potentiella konsekvenser för behandlingen av akuta pulmonella exacerbationer med systemiska antibiotika. Liknande förbättringar av lungfunktionen sågs dock efter behandling med Cayston hos patienter med aztreonamkänsliga eller resistenta P. aeruginosa-isolat.
I studier av upp till nio 28-dagarsbehandlingar med Cayston observerades inga ökningar av klinisk betydelse i den behandlingsrelaterade isoleringen av andra gramnegativa bakteriella luftvägspatogener (Burkholderia-arter, Stenotrophomonas maltophilia och Alcaligenes-arter). Under den 6-månaders randomiserade fasen av studien GS-US-205-0110 observerades behandlingskrävande isolering av MSSA och MRSA oftare bland aztreonambehandlade patienter än bland Tobramycin Nebuliser Solution (TNS)-behandlade patienter. Majoriteten av de behandlingsrelaterade isoleringarna var intermittenta. Behandlingsframkallande persisterande isolering (definierad som frånvarande vid screening/baseline och sedan närvarande vid 3 eller fler efterföljande besök) av MSSA förekom hos 6 % av de aztreonambehandlade patienterna jämfört med 3 % av de TNS-behandlade patienterna. Intermittent intermittent isolering av MRSA förekom hos 7 % av de aztreonambehandlade patienterna jämfört med 1 % av de TNS-behandlade patienterna och persisterande isolering av MRSA förekom hos 3 % av de aztreonambehandlade patienterna jämfört med inga TNS-behandlade patienter. Ett samband mellan persisterande isolering av MRSA och allvarligare sjukdom och ökad mortalitet har rapporterats i litteraturen. Under kliniska studier av Cayston resulterade inte isolering av MRSA i försämrad lungfunktion.
Klinisk effekt och säkerhet
Cayston jämfördes med TNS under tre 28-dagarsbehandlingar i en randomiserad, aktivt kontrollerad, multicenterstudie (GS-US-205-0110). Patienter som deltog i denna studie i Europa och som fullföljde minst 1 kur med Cayston eller TNS under den randomiserade fasen kunde därefter få upp till tre 28-dagars kurer med Cayston i en öppen förlängningsfas. Inträdeskriterierna omfattade CF, FEV1 ≤ 75 % förutspådd, stabil lungsjukdom, en nyligen genomförd positiv sputumkultur för P. aeruginosa och tidigare behandling med aerosoliserade antibiotika utan uppvisande av läkemedelsintolerans.
Cayston utvärderades under en 28-dagars behandlingsperiod (en kurs) i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier (CP-AI-005 och CP-AI-007). Patienter som deltog i dessa studier kunde därefter få flera behandlingar med Cayston i en öppen uppföljningsstudie (CP-AI-006). Kriterierna för deltagande var CF, FEV1 vid baslinjen mellan 25 % och 75 % av det förutspådda värdet och kronisk lunginfektion med P. aeruginosa.
Totalt behandlades 539 patienter (78 % vuxna) i dessa studier. Studierna genomfördes med hjälp av Altera Nebuliser System för administrering av Cayston.
GS-US-205-0110
I GS-US-205-0110 randomiserades 268 patienter med CF och kronisk lunginfektion med P. aeruginosa och fick Cayston (n = 136) eller TNS (n = 132). 59 pediatriska patienter i åldrarna 6 till 17 år ingick i studien. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen aztreonam (75 mg) administrerat genom inhalation 3 gånger om dagen eller TNS (300 mg) administrerat 2 gånger om dagen. Behandlingarna administrerades i tre cykler om 28 dagar med behandling följt av 28 dagar utan behandling. De samprimära effektmåtten var icke-underlägsenhet mellan Cayston och TNS i relativ förändring från baslinjen till dag 28 i FEV1 % förutspådd och överlägsenhet mellan Cayston och TNS i faktisk förändring från baslinjen i FEV1 % förutspådd över tre behandlingscykler (genomsnittet av den faktiska förändringen i FEV1 % förutspådd som observerades i slutet av varje behandlingscykel).
Den justerade genomsnittliga procentuella förändringen från baslinjen till dag 28 i FEV1 % förutspådd var 8,35 och 0,55 i Cayston- respektive TNS-grupperna (behandlingsskillnad: 7,80; p = 0,0001; 95 % CI: 3,86, 11,73). Den justerade genomsnittliga faktiska förändringen från baslinjen i FEV1 % förutspådd över 3 behandlingskurser var 2,05 och -0,66 i Cayston- respektive TNS-grupperna (behandlingsskillnad: 2,70; p = 0,0023; 95 % KI: 0,98, 4,43). Patienter som behandlades med aztreonamexperimenterade en längre tid till behov av i.v. antipseudomonal antibiotika relaterat till respiratoriska händelser jämfört med TNS-behandlade patienter (p = 0,0025). Kaplan-Meier-skattningarna för denna händelsefrekvens vid vecka 24 var 36 % hos aztreonambehandlade patienter och 54 % hos TNS-behandlade patienter. Dessutom hade aztreonambehandlade patienter färre sjukhusinläggningar på grund av respiratoriska händelser (40 jämfört med 58, p = 0,044) och färre respiratoriska händelser som krävde användning av i.v. eller inhalerade antipseudomonella antibiotika (84 jämfört med 121, p = 0,004) än TNS-behandlade patienter. Aztreonambehandlade patienter uppvisade också större genomsnittliga förbättringar i CFQ-R poäng för respiratoriska symtom jämfört med TNS-behandlade patienter över tre behandlingskurser (6,30 jämfört med 2,17, p = 0,019).
I den begränsade undergruppen av patienter som fått inhalationstobramycin i mindre än 84 dagar under de föregående 12 månaderna (n = 40) var lungfunktionsförbättringarna vid dag 28 och över tre 28-dagars behandlingskurser numeriskt sett mindre bland aztreonambehandlade patienter än bland TNS-behandlade patienter.
CP-AI-007
CP-AI-007 omfattade 164 vuxna (övervägande) och pediatriska patienter som randomiserades i ett 1:1-förhållande där man jämförde Cayston 75 mg (80 patienter) eller placebo (84 patienter) administrerat 3 gånger dagligen i 28 dagar (en kur). Patienterna måste ha varit utan antipseudomonala antibiotika i minst 28 dagar före behandling med studieläkemedlet.
Lungefunktionen och respiratoriska symtom förbättrades signifikant från baslinjen till dag 28 hos patienter som behandlades med en kur med Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 rekryterade 246 vuxna (övervägande) och pediatriska patienter. Alla patienter behandlades med Tobramycin Nebuliser Solution (TNS) 300 mg, 2 gånger dagligen under de fyra veckorna omedelbart innan de fick Cayston eller placebo antingen 2 eller 3 gånger dagligen i 28 dagar. Patienterna fortsatte med sin grundmedicinering, inklusive makrolidantibiotika. Patienterna randomiserades i ett 2:2:2:1:1-förhållande för att behandlas med aztreonam 75 mg 2 eller 3 gånger dagligen eller volymmatchad placebo 2 eller 3 gånger dagligen i 28 dagar omedelbart efter den 28-dagars inledande kur med öppen TNS.
Aztreonambehandling resulterade i signifikanta förbättringar av lungfunktion och respiratoriska symtom vid dag 28 hos de 66 patienterna som behandlades med en kur Cayston 75 mg 3 gånger dagligen.
CP-AI-006
CP-AI-006 var en öppen uppföljningsstudie till CP-AI-005 och CP-AI-007 som utvärderade säkerheten vid upprepad exponering för aztreonamoch effekten på sjukdomsrelaterade endpoints under flera 28-dagarskurer. Patienterna fick Cayston med samma frekvens (2 eller 3 gånger om dagen) som de fick Cayston eller placebo i de randomiserade studierna. Patienterna fortsatte med sin grundmedicinering och när så var indicerat användes ytterligare antibiotika hos majoriteten av patienterna för att behandla exacerbationer. Varje 28-dagars kur med Cayston följdes av en 28-dagars period utan läkemedel. Under nio 28-dagarsbehandlingar visade mätningar av lungfunktion (FEV1), CFQ-R-poäng för respiratoriska symtom och P. aeruginosa-sputumtäthet en tendens till förbättring när patienterna var under behandling jämfört med när de inte var under behandling. På grund av studiens okontrollerade karaktär och samtidig medicinering kan dock ingen slutsats dras om hållbarheten i den observerade kortsiktiga fördelen under efterföljande behandlingskurser.
Pediatrisk population
Totalt 137 pediatriska patienter i åldrarna 6 till 17 år med kronisk P. aeruginosa-infektion och FEV1 ≤ 75 % förutspådd har fått Cayston i kliniska fas 2- och fas 3-studier. De pediatriska patienterna hade kliniska förbättringar med aztreonamas bestämda av en ökning av FEV1, förbättring av CFQ-R poäng för respiratoriska symtom och minskning av P. aeruginosa sputumdensitet. Cayston är indicerat för användning hos pediatriska patienter i åldrarna 6 år och äldre med upprepade cykler på 28 dagars behandling följt av 28 dagars avstängning från Caystonbehandling baserat på ovanstående kliniska erfarenhet.
I en öppen fas 2-studie (GS-US-205-0162), 105 pediatriska patienter i åldrarna 3 månader till < 18 år (24 patienter i åldrarna 3 månader till < 2 år; 25 patienter i åldrarna 2 till < 6 år; 56 patienter i åldrarna 6 till < 18 år) med CF och dokumenterad initial/nyupptäckt P. aeruginosa-infektion/kolonisering fick Cayston 3 gånger dagligen i en enda kur på 28 dagar.
Av de 101 patienter som alla hade positiva odlingar för P. aeruginosa inom 30 dagar efter inskrivning i studien, varav 56 (55.4 %) var fria från P. aeruginosa vid baslinjen som fullföljde en 28-dagars behandlingskur 89,1 % (n = 90) var fria från P. aeruginosa i slutet av behandlingen (dag 28) och 75,2 % (n = 76) var fria från P. aeruginosa 1 månad efter avslutad behandling (dag 56). Totalt 79 patienter som fullföljde en 28-dagars behandlingskur och som inte fick något ytterligare antipseudomonalt antibiotikum under behandlingsperioden kunde utvärderas 6 månader efter behandlingens slut; av dessa förblev 58,2 % (n = 46) fria från P. aeruginosa under hela denna tidsperiod.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Cayston i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen hos cystisk fibrospatienter med lunginfektion/kolonisering med Pseudomonas aeruginosa (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning)
.