3.1 CCL2
CCL2/CCR2-signalering är mest känd för sin roll i regleringen av makrofagrekrytering och polarisering under inflammation. CCL2 reglerar cellulär adhesion och kemotaxis hos makrofager genom aktivering av β1-integriner och p38MAPK-signalvägar (Ashida, Arai, Yamasaki, & Kita, 2001). Långvarig signalering i makrofager leder till: aktivering av β-arrestin, receptorinternalisering och nedreglering av signalering (Aragay et al., 1998). Dessa mekanismer förlänger inflammationen i normala vävnader. I många cancertyper är överuttryck av CCL2 eller förekomst av genvarianter förknippat med rekrytering av makrofager och dålig patientprognos. I äggstockscancer, bukspottkörtelcancer och icke småcellig lungcancer korrelerar dock CCL2-proteinuttryck och makrofagerekrytering med gynnsam överlevnad (tabell 8). Medan CCL2 binder promiskuöst till CCR1-5, binder den med särskilt hög affinitet till CCR2 (Kurihara & Bravo, 1996; Monteclaro & Charo, 1996; Sarau et al., 1997; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993), vars prognostiska betydelse har undersökts mindre väl (tabell 10). Det finns några få gemensamma uttrycksmönster. Till exempel har CCL2- och CCR2-polymorfismer upptäckts i Her2 + bröstcancer, prostatacancer och njurcancer, vilket korrelerar med ökad risk för cancerutveckling (tabellerna 6 och 7). Dessa studier tyder på en viktig prognostisk betydelse för CCL2- och CCR2-koexpression i cancer.
Djurstudier tyder på en tumörfrämjande roll för CCL2-signalering i vissa typer av cancer. CCL2 knockout eller behandling med CCR2-antagonister i djurmodeller hämmar progressionen av HCC (Li, Yao, et al., 2015). Vid prostatacancer hämmar CCL2-neutraliserande antikroppar tillväxt och progression av xenografts och minskar rekryteringen av makrofager till primärtumören (Zhang, Lu, & Pienta, 2010). Vid bröstcancer uppvisar transgena Her2/neu-möss med bristande CCL2-uttryck en längre latenstid för tumörutveckling (Conti, Dube, & Rollins, 2004). Hos möss som bär xenografts av brösttumörer minskar behandling med CCL2-neutraliserande antikroppar tumörtillväxt och metastasering, i samband med minskad angiogenes och rekrytering av M2-makrofager (Fujimoto et al., 2009; Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010; Qian et al., 2011). Monocytrekrytering och M2-polarisering regleras av CCL2/CCR2-signalering genom MAPK-vägar (Roca et al., 2009; Sierra-Filardi et al., 2014). CCL2 kan också fungera tillsammans med CCL3 och CCR1 för att reglera makrofagerekrytering under bröstmetastasering (Kitamura et al., 2015). I musmodeller för melanom och bukspottskörteln hämmar siRNA knockdown CCL2 eller antikroppsneutraliseringar rekrytering av dendritiska celler och Tregs och minskar tumörtillväxt och metastasering (Kudo-Saito, Shirako, Ohike, Tsukamoto, & Kawakami, 2013). Dessa studier tyder på att CCL2 främjar tumörprogression genom rekrytering och aktivering av flera olika typer av immunceller.
Medan CCL2-rekrytering av makrofager är en väletablerad mekanism för att reglera tumörutveckling och -progression, tyder nya studier på att CCL2 signalerar till cancerceller. I cellodlingsstudier främjar behandling med rekombinanta CCL2-proteiner proliferation av prostatacancerceller och hämmar autofagisk celldöd genom AKT-signalering, vilket ökar uttrycket av survivinproteiner (Zhang et al., 2010). CCL2-signalering i bröstcancerceller aktiverar inte AKT, men aktiverar p42/44MAPK- och Smad3-vägar genom G-proteinberoende mekanismer, vilket resulterar i ökat RhoA-uttryck (Fang et al., 2012). Dessutom ökar CCL2 mammosfärbildningen i vissa bröstcancercellinjer, vilket tyder på en roll för reglering av förnyelse av cancerstamceller. Förutom apoptos är CCL2-uttryck viktigt för bröstcancercellernas överlevnad genom att hämma nekros och autofagi (Fang et al., 2015), vilket tyder på att CCL2 reglerar överlevnaden genom modulering av olika former av programmerad celldöd. Dessa studier tyder på att CCL2-signalering modulerar cancercellers överlevnad, tillväxt och invasion. En sammanfattning av kända CCL2-vägar i cancerceller visas i figur 4.
I vissa fall kan CCL2 också undertrycka tumörprogression. Överuttryck av CCL2 i koloncancerceller eller gliosarkomceller från råttor hämmar tumörutvecklingen hos immunkompetenta möss och är förknippat med rekrytering av M1-makrofager på injektionsstället (Tsuchiyama, Nakamoto, Sakai, Mukaida, & Kaneko, 2008; Yamashiro et al., 1994). CCL2 är också associerad med rekrytering av M1-makrofager i vissa djurmodeller av HCC (Tsuchiyama et al., 2008). I en B16 melanommodell medierar CCL2/CCR2-signalering rekrytering av γδ T-celler, som uttrycker IFN-γ och är cytotoxiska mot cancerceller (Lanca et al., 2013). Vid bröstcancer har en studie visat att neutrofiler aktiveras av CCL2 i primärtumören och blir cytotoxiska mot metastatiska celler i lungan, vilket hämmar utsädet (Granot et al., 2011). Dessa studier tyder på att CCL2 undertrycker tumörprogression genom rekrytering av immunceller på ett kontext- och vävnadsberoende sätt.