För att se över den senaste forskningen och behandlingserfarenheterna kring C. diff träffades en grupp ledande specialister på infektionssjukdomar från hela världen nyligen i San Francisco. Dessa experter erbjöd en rad olika perspektiv från kliniska miljöer i USA, Kanada och Europeiska unionen med avseende på patofysiologi, sjukdomsepidemiologi, återkomst, prevention, standardiserad incidensrapportering, behandling och framtidsutsikter för framtida behandling.
Antibiotikakopplingen
C. difficile-associerad sjukdom (CDAD) utlöses ofta av användning av antibiotikabehandling, som kan störa den normala balansen mellan tarmfloran och göra det möjligt för C. diff-bakterien att frodas. Därför är den första interventionsstrategin vid behandling av C. diff-infektion att avbryta behandlingen med antibiotika. Så mycket som 23 procent till 30 procent av symptomatiska patienter tillfrisknar helt enkelt genom att avbryta den antibiotikabehandling som stör balansen av floran i tjocktarmen.
Om diarrén fortsätter trots att man slutar med antibiotika, eller om diarrén är allvarlig, behandlas patienter med C. diff med antibiotika, bland annat metronida-zole eller oralt vankomycin. Således är C. diff-infektion utmärkande som ett av de få hälsoproblem som både orsakas av och behandlas med antibiotikabehandling. Metronidazol används som första behandling och för mer måttliga fall av C. diff-infektion. Vancomycin, en kraftfullare behandling, förskrivs vanligen för svårare fall.
Experter är överens om att nuvarande standarder för behandling av CDAD kan förbättras. För tidigt upphörande av antibiotikabehandling kan leda till persistens av den ursprungliga infektionen, t.ex. lunginflammation. Eftersom endast en minoritet av patienterna upplever en upplösning av CDAD när antibiotika avbryts, kommer de flesta patienter som diagnostiseras med CDAD dessutom att behöva behandling med metronidazol eller vankomycin. Vid båda behandlingarna av CDAD med metronidazol eller vankomycin misslyckas dessutom mellan 10 och 20 procent av patienterna med att svara. Dessutom utvecklar 15 till 21 procent av de patienter som svarar återkommande diarré (återfall), oftast inom en vecka till en månad efter behandling av CDAD. Nya studier har visat att svarsfrekvensen på metronidazolbehandling sjunker och återfallsfrekvensen är högre än vad som tidigare observerats.
Och även om behandling med vankomycin tenderar att resultera i lägre misslyckandefrekvens har experter uttryckt oro för att överanvändning av vankomycin skulle kunna främja urvalet av vankomycinresistenta bakterier, dvs.D.v.s. urval av superbakterier, särskilt vankomycinresistenta enterokocker (tarmstreptokocker) och stafylokocker (stafylokocker).
Och även om C. diff-bakterien förblir känslig för både metronidazol och vankomycin, ökar resistensen mot vanligt förekommande antibiotika som cipro-floxacin (en fluorokinolon) och klindamycin. Forskare har nyligen identifierat en ny epidemisk stam av C. diff, känd som NAP1/ B1 eller PCR-ribotyp 027, som producerar 20 gånger mer toxin i provröret än andra stammar. Denna nya stam har visat sig vara resistent mot de nyare fluorokinolonerna gatifloxacin och moxifloxacin, och överanvändning av dessa kinoloner har visat sig vara förknippad med utbrott av CDAD.
Medan CDAD nästan uteslutande förknippas med tidigare antibiotikaexponering finns det nyligen rapporter om patienter som utvecklar CDAD utan att ha varit exponerade för antibiotika, vilket tyder på att C. diff-bakterien är mer virulent och kan orsaka sjukdom trots en intakt och förmodligen hälsosam tarmflora.
Två nyligen genomförda studier från samma General Practice Research Database i Storbritannien ger ett exempel på detta. I dessa studier rapporterade endast mellan 37 procent och 55 procent av patienterna med symtomatisk C. diff-infektion behandling med antibiotika under de senaste 90 dagarna. Även om det är möjligt att en del av dessa patienter kan ha fått odokumenterad antibiotikabehandling, visar dessa resultat att tidigare antibiotikaexponering kanske inte är allmängiltigt giltig som en förutsättning för att utveckla CDAD. Övervakning i samhället och på sjukhus för att diagnostisera CDAD kan kräva testning utan hänsyn till tidigare antibiotikaexponering.
Andra riskfaktorer
Bortsett från frågan om tidigare antibiotikaexponering kan kliniker identifiera flera andra potentiella riskfaktorer för C. diff-infektion. Den uppenbara ökningen av fall av CDAD som förvärvats utanför sjukhusmiljöer har uppmärksammat risken bland boende på vårdhem och andra anläggningar för förlängd vård. Personer som är 65 år och äldre är särskilt sårbara för C. diff-infektion, och sannolikheten för infektion ökar exponentiellt när äldre patienter behandlas med antibiotika och utsätts för miljöer där C. diff är vanligt förekommande. I en studie utvecklade 7,4 procent av patienter över 90 år som behandlades i sjukhusmiljöer där man visste att C. diff förekom CDAD och 14 procent av dessa patienter dog till följd av infektionen.
För närvarande är samspelet mellan C. diff-bakterien och kroppens immunförsvar dåligt förstått. Majoriteten av de patienter som har fått i sig sporer av C. diff förblir friska. Det har visats att patienter som utvecklar antikroppar mot C. diff efter det att bakterien finns i tarmen löper mindre risk att utveckla CDAD. Även om de flesta fall av CDAD är lindriga till måttligt allvarliga är det oklart varför vissa fall är fulminanta och resulterar i snabb utveckling till allvarlig och dödlig sjukdom. Dessutom är övergången från mild sjukdom till dödlig infektion oförutsägbar. Ålder, immunreaktion, typ av antibiotikaexponering, kemoterapi mot cancer, stamskillnader i toxinproduktion, förseningar i diagnos och behandling anses vara faktorer som påverkar utgången av infektionen. Faktorer som leder till återfall i CDAD är för närvarande inte heller särskilt välkända; ihållande obalans i de normala tarmbakterierna misstänks vara en av många möjliga orsaker till återfall. Det är välkänt att sporerna av C. diff kvarstår i tjocktarmen efter framgångsrik behandling av diarrén.
Och även om många av dessa patienter på sjukhus och anläggningar för utökad vård inte kommer att utveckla CDAD, kan de bidra till att sprida C. diff-sporer i hela miljön. På alla avdelningar där patienter är infekterade med C. diff kan överföringen underlättas i en process som specialister på infektionssjukdomar kallar ”aktivt sjukdomstryck”. Bakteriesporer sprids kontinuerligt av infekterade patienter mellan patienter eller via miljön eller vårdpersonalens händer.
Som ett resultat av detta kan en virtuell ”film” av C. diff-sporer utvecklas på flera olika ytor i patientens omgivning, särskilt i badrummen. Den relativa nivån av miljökontaminering är således en annan riskfaktor för infektion. Höga fallfrekvenser av CDAD tenderar att upprätthålla status quo.
För närvarande finns det många brister i spårningen av CDAD-fall och utbrott. Infektionen kan inte rapporteras till folkhälsoinstituten i de flesta länder. Dessutom är standardtestet för CDAD, detektion av C. diff-toxiner i avföringsprover, endast cirka 75 procent (+15 procent) tillförlitligt. Därför görs rutinmässigt upprepade tester av starkt misstänkta fall. De allra flesta mikrobiologiska laboratorier odlar inte för organismen och förlitar sig i stället enbart på toxintestning. Odling av bakterien från avföringsprov krävs för att bestämma stamtyper och antibiotikaresistens hos C. diff-bakterier, viktiga tester som krävs för att kontrollera utbrott.
Experter är eniga om att noggrann och konsekvent rapportering kommer att vara avgörande för att förebygga och kontrollera C. diff under de kommande åren. I takt med att förekomsten av både sjukhus- och samhällsförvärvade infektioner ökar är det uppenbart att det behövs aktiva och korrekta rapporteringsrutiner i USA, Kanada och EU-länderna. Ohio är för närvarande den enda delstat i USA som kräver obligatorisk rapportering av C. diff, och sjukvårdspersonal, administratörer och folkhälsoföreträdare betraktar Ohio som ett kritiskt testfall för obligatorisk rapportering. I Kanada följer Manitoba och Quebec aktivt upp fall och flera stickprovsundersökningar har gjorts på deltagande sjukhus runt om i Kanada, men någon omfattande och kontinuerlig övervakning sker inte. För patienter som är 65 år eller äldre på sjukhus i Storbritannien har man sedan 2004 regelbundet tagit avföringsprov för isolering och typning av C. diff. Som ett resultat av detta kategoriseras sjukhusen i Storbritannien enligt stamspecifika analyser, även om det återstår att se om och hur detta kommer att påverka allmänhetens uppfattningar i förhållande till vårdkvaliteten.
Strategier för sjukdomsbekämpning och förebyggande
En ökad medvetenhet om C. diff skulle kunna hjälpa kliniker, sjukhusadministratörer och folkhälsoföreträdare att utveckla effektivare förebyggande strategier för att bekämpa infektion. De idéer om sjukdomsbekämpning som presenterades under rundabordssamtalet sträckte sig från komplexa idéer (t.ex. omstrukturering av sjukhusarkitekturen för att tillhandahålla fler privata rum för att förhindra smittöverföring) till grundläggande idéer (t.ex. mer frekvent handtvätt och barriärförsiktighetsåtgärder av vårdpersonal och patienter).
Övergripande är experterna eniga om att den sistnämnda strategin, där man uppmanar till ökad uppmärksamhet på personlig hygien, är den mest praktiska metoden för att kontrollera spridningen av C. diff-infektioner. Eftersom den primära smittvägen tycks vara via vårdpersonalens och patienternas händer och mellan patienter genom gemensamma lokaler, anses noggrann handtvätt med tvål och vatten och konsekvent användning av barriärer, t.ex. handskar, av många experter på infektionssjukdomar vara de mest effektiva åtgärderna för sjukdomsbekämpning. Omedelbar isolering av diarrépatienter i avvaktan på resultaten av avföringstoxinprov är till hjälp för att minska spridningen av organismen.
Eftersom C. diff-sporer kan samlas på ytor i kontaminerade miljöer kan regelbunden och noggrann rengöring av patientrummen med lämpliga antibakteriella medel också vara en effektiv motåtgärd. I detta avseende bör personalen på sjukhus och anläggningar för förlängd vård ägna särskild uppmärksamhet åt patienternas badrum, där bakteriesporer tenderar att ansamlas i de största koncentrationerna. För bästa resultat rekommenderar experter att man använder blekmedel i en utspädning på 1:10 i vatten för att döda C. diff-sporer i miljön.
Eftersom CDAD nästan alltid är förknippat med tidigare användning av antibiotika efterlyser specialister på infektionssjukdomar strängare förskrivningsriktlinjer för att begränsa onödig och olämplig antibiotikabehandling. Att begränsa överanvändningen av de vanligaste inducerarna av C. diff (dvs. cefalosporiner, klindamycin och på senare tid kinoloner) bör vara till hjälp. Ny forskning om nya metoder för behandling av CDAD, inklusive mer selektiva antibiotika som skulle ha mindre inverkan på de normala tarmbakterierna, användning av icke-antibiotika för att binda och neutralisera de toxiner som produceras av C. difficile, eller neutralisering av toxinet med hjälp av antikroppar, skulle kunna bidra till att vända den ökande sjukdomsvågen inom en nära framtid. Icke-antibiotiska alternativ bör minska det selektiva trycket som driver antibiotikaresistens.
Förbättrade och standardiserade metoder för rapportering och utbyte av information skulle också kunna förbättra klinikernas förmåga att reagera snabbt och effektivt på framtida utbrott av CDAD. Att agera i tid är särskilt viktigt när det gäller C. diff-infektioner på grund av den oförutsägbara karaktären hos överföring och sjukdomsutveckling. Genomförandet av bredare rapporteringskrav för sjukhus och anläggningar för långtidsvård skulle vara ett sätt att öka medvetenheten om CDAD-frågor bland sjukvårdspersonal och chefer för sjukvårdsinrättningar och anläggningar för långtidsvård. Strängare rapporteringsnormer som tar sikte på både förekomst och svårighetsgrad av CDAD-fall skulle också kunna göra det lättare att identifiera högtransmittenta stammar av C. diff som är kända som ”hyperspridare”. Kostnaderna för den obligatoriska övervakningen av C. diff kommer att vara ett problem för redan överbelastade hälso- och sjukvårdssystem, men kliniska laboratorier som samarbetar med laboratorier i delstater och provinser och folkhälsovårdsavdelningar kan tillhandahålla den medicinska information som krävs för att kontrollera hotet från CDAD.
Framtida forskningsområden
I framtida forskning efterlyser många kliniker och forskare fokus på den ökande användningen av fluorokinolonantibiotika som, som nämnts, kan bidra till resistens och selektion av vissa C. diff-stammar, som i fallet med NAP1/B1. Den omfattande användningen av protonpumpshämmare (PPI), som också förändrar den normala balansen i tarmfloran, är ett annat mål för ytterligare klinisk undersökning. PPI används ofta för patienter med magsår och andra gastrointestinala sjukdomar och kan göra det möjligt för C. diff att överleva och frodas i magsäcken genom att stoppa produktionen av magsyra, som under normala omständigheter dödar mikrober. Men det återstår att se exakt hur PPI påverkar intrakoloniska händelser som leder till sjukdom.
En bredare förståelse av stammarnas virulens i själva C. diff skulle också kunna ha en betydande inverkan på effektiviteten av förebyggande och behandlingsstrategier. För närvarande vet man inte mycket om det eventuella sambandet mellan stammarnas virulens, sjukdomsöverföring och sjukdomens svårighetsgrad. Dessutom, även om den sjukdomsframkallande rollen för toxinerna A och B i samband med C. diff är fastställd, krävs ytterligare forskning för att bedöma rollen för ett binärt toxin hos människor.
För det sista drar många experter slutsatsen att incidensen av samhällsförvärvad CDAD bör övervakas noga, särskilt de fall där utbrotten inte föregås av antibiotikabehandling. Om denna trend, som misstänks, ökar kan det krävas nya strategier för folkhälsopolitik, medvetenhet hos allmänheten, sjukdomsförebyggande och behandling.
Thomas J. Louie, MD, är från University of Calgary, avdelningarna för medicin och mikrobiologi och infektionssjukdomar.