Centrala mönstergeneratorer kan fylla många funktioner hos ryggradsdjur. CPG:er kan spela roller i rörelse, andning, rytmgenerering och andra oscillerande funktioner. Avsnitten nedan fokuserar på specifika exempel på förflyttning och rytmgenerering, två nyckelfunktioner hos CPG:er.
FörflyttningRedigera
Sedan 1911 insåg man, genom Thomas Graham Browns experiment, att grundmönstret för steg kan produceras av ryggmärgen utan att det behövs nedåtgående kommandon från hjärnbarken.
Det första moderna beviset på den centrala mönstergeneratorn producerades genom att man isolerade gräshoppans nervsystem och visade att det kunde producera ett rytmiskt utflöde i isolering som liknade gräshoppans i flygning. Detta upptäcktes av Wilson 1961. Sedan dess har det framkommit bevis för förekomsten av centrala mönstergeneratorer hos ryggradsdjur, med början med arbete på katten på 1960-talet av Elzbieta Jankowska i Göteborg, som gav det första beviset för en CPG i ryggmärgen. Det här avsnittet tar upp den centrala mönstergeneratorns roll för lokomotion hos nejonögat och människa.
Nejögat har använts som modell för CPG:er hos ryggradsdjur eftersom dess nervsystem visserligen har en organisation som motsvarar den hos ryggradsdjur, men den delar många positiva egenskaper med ryggradslösa djur. När den intakta ryggmärgen avlägsnas från nejonögat kan den överleva i flera dagar in vitro. Den har också mycket få neuroner och kan lätt stimuleras för att producera en fiktiv simrörelse som tyder på en central mönstergenerator. Redan 1983 föreslog Ayers, Carpenter, Currie och Kinch att det fanns en CPG som ansvarade för de flesta böljande rörelser hos nejonögon, inklusive simning framåt och bakåt, grävande i lera och krypande på en fast yta, som även om den inte förvånande nog inte stämde överens med aktiviteten hos det intakta djuret, ändå tillhandahöll det grundläggande motoriska resultatet. De olika rörelserna har visat sig förändras av neuromodulatorer, bland annat serotonin i en studie av Harris-Warrick och Cohen 1985 och tachykinin i en studie av Parker et al. 1998. Lamprimodellen för CPG för lokomotion har varit viktig för studiet av CPG:er. Även om Sten Grillner hävdar att det lokomotoriska nätverket är karakteriserat, ett påstående som till synes okritiskt har accepterats av fältet för lokomotoriska nätverk i ryggmärgen, saknas i själva verket många detaljer och Grillner kan inte tillhandahålla de bevis som han använder för att stödja sina påståenden (Parker 2006). Ett allmänt schema för lamprey CPG används nu vid skapandet av konstgjorda CPG:er. Ijspeert och Kodjabachian använde till exempel Ekebergs modell för nejonögon för att skapa konstgjorda CPG:er och simulera simrörelser i ett nejonögonliknande substrat med hjälp av styrenheter baserade på en SGOCE-kodning. I huvudsak är detta de första stegen mot användning av CPGs för att koda för rörelse i robotar. CPG-modellen för ryggradsdjur har också utvecklats med både Hodgkin-Huxley-formalism, dess varianter och kontrollsystemsmetoder. Yakovenko och kollegor har till exempel utvecklat en enkel matematisk modell som beskriver de grundläggande principer som föreslagits av T.G. Brown med integrera-till-tröskel-enheter organiserade med ömsesidigt hämmande förbindelser. Denna modell är tillräcklig för att beskriva komplexa beteendeegenskaper, t.ex. olika regimer av extensor- och flexordominerad lokomotion som observeras vid elektrisk stimulering av den mesencefala lokomotoriska regionen (MLR), MLR-inducerad fiktiv lokomotion.
Förbindelserna mellan CPG:erna som kontrollerar varje lem hanterar koordinationen mellan lemmarna och därmed gångarterna hos fyrbenta och möjligen även tvåbenta djur. Vänster-högerkoordinering förmedlas av kommissurala och för-hind- samt diagonalkoordinering förmedlas av långprojicerande propiospinalinterneuroner. Balansen mellan vänster-höger-alternationen (medierad av genetiskt identifierade V0d- och V0v-neuronklasser) och vänstersynkroniseringsfrämjande commissurala internuroner (potentiellt medierade V3-neuroner) avgör om gång och trav (alternerande gångarter) eller galopp och bändning (synkrona gångarter) kommer till uttryck. Denna balans förändras med ökande hastighet, eventuellt på grund av modulering av supraspinala drivkrafter från MLR och med hjälp av den retikulära formationen, och orsakar hastighetsberoende gångövergångar som är karakteristiska för fyrbenta djur. Övergången från gång till trav sker potentiellt på grund av den starkare minskningen av längden på extensions- än flexionsfasen med ökande rörelsehastighet och kan förmedlas av nedåtgående diagonal hämning genom V0d långa propriospinala neuroner, vilket leder till progressivt ökande överlappning mellan de diagonala lemmarna fram till diagonal synkronisering (trav). Kommissurala och långa propriospinalneuroner är ett troligt mål för supraspinala och somatosensoriska afferenta ingångar för att justera koordinationen mellan extremiteterna och gången till olika miljö- och beteendeförhållanden.
Centrala mönstergeneratorer bidrar också till lokomotion hos människor. År 1994 beskrev Calancie et al. det ”första väldefinierade exemplet på en central rytmgenerator för steg hos den vuxna människan”. Försökspersonen var en 37-årig man som 17 år tidigare fått en skada på den cervikala ryggmärgen. Efter en inledande total förlamning under nacken återfick han så småningom en viss rörelse i armar och fingrar och begränsad rörelse i de nedre extremiteterna. Han hade inte återhämtat sig tillräckligt för att kunna bära sin egen vikt. Efter 17 år upptäckte han att när han låg på rygg och sträckte ut höfterna gjorde hans nedre extremiteter stegliknande rörelser så länge han låg kvar. ”Rörelserna (i) innebar omväxlande flexion och extension av hans höfter, knän och fotleder, (ii) var jämna och rytmiska, (iii) var tillräckligt kraftfulla för att försökspersonen snart blev obekväm på grund av överdriven ”stramhet” i musklerna och en förhöjd kroppstemperatur, och (iv) kunde inte stoppas genom frivillig ansträngning.” Efter omfattande studier av försökspersonen drog experimenterarna slutsatsen att ”dessa data utgör det tydligaste beviset hittills för att ett sådant nätverk existerar hos människan”. Fyra år senare, 1998, visade Dimitrijevic et al. att människans lumbala mönstergenererande nätverk kan aktiveras genom drivning av sensoriska afferenter med stor diameter i de bakre rötterna. När tonisk elektrisk stimulering appliceras på dessa fibrer hos motoriskt kompletta ryggmärgsskadade personer (dvs. personer där ryggmärgen är funktionellt isolerad från hjärnan) kan rytmiska, lokomotoriska liknande rörelser av de nedre extremiteterna framkallas. Dessa mätningar utfördes i ryggläge, vilket minimerade den perifera återkopplingen. Senare studier visade att dessa lumbala lokomotoriska centra kan bilda en stor variation av rytmiska rörelser genom att kombinera och distribuera stereotypa mönster till de många musklerna i de nedre extremiteterna. En CPG-aktiverande läkemedelsbehandling kallad Spinalon, som är aktiv centralt vid oral administrering, har också visat sig delvis reaktivera spinala lokomotoriska neuroner hos patienter med fullständiga eller motoriskt kompletta ryggmärgsskador. En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie på 45 frivilliga med kroniska AIS A/B-skador (mellan 3 månader och 30 år efter traumat) som av säkerhetsskäl låg i ryggläge visade att Spinalon under den maximalt tolererade dosen (MTD var 500/125/50 mg/kg L-DOPA/carbidopa/buspiron) tolererades väl. Preliminära bevis för effekt hittades också med hjälp av videoband och elektromyografiska registreringar eftersom doser under MTD akut kunde inducera rytmiska lokomotoriska liknande benrörelser i grupperna med Spinalon, men inte i grupperna med placebo (majsstärkelse).
Neuromekanisk kontroll av lokomotion hos däggdjurRedigera
Om stegcykelns varaktighetstid och muskelaktivering vore fast, skulle det inte vara möjligt att ändra kroppshastigheten och anpassa sig till varierande terräng. Det har föreslagits att däggdjurs lokomotoriska CPG består av en ”timer” (möjligen i form av kopplade oscillatorer) som genererar stegcykler av varierande varaktighet och ett ”mönsterbildningsskikt” som väljer och graderar aktiveringen av motoriska pooler.Om man ökar den neurala drivkraften från den lokomotoriska regionen i mellanhjärnan (MLR) till den spinala CPG ökar stegcykelfrekvensen (kadens). Sväng- och stancefasernas varaktighet samvarierar i ett ganska fast förhållande, där stancefaserna förändras mer än svängfaserna.
Sensorisk input från lemmarna kan avbryta eller förlänga enskilda fasers varaktighet i en process som liknar finite state control (där ”om-då”-reglerna bestämmer när tillståndsövergångar inträffar). Om t.ex. en extremitet som svänger framåt når slutet av svingen på kortare tid än den aktuella CPG-genererade flexorfasens varaktighet, skulle sensorisk input få CPG-timern att avbryta svingen och börja ståfasen. När kroppens hastighet ökar skulle det mönsterbildande skiktet dessutom öka muskelaktiveringen på ett icke-linjärt sätt för att ge ökade lastbärande och skjutande krafter. Det har antagits att i väl förutsedda rörelser motsvarar de CPG-genererade fasdurationerna och muskelkrafterna i hög grad dem som krävs av de biomekaniska händelser som utvecklas, vilket minimerar de sensoriska korrigeringar som krävs. Termen ”neuromekanisk inställning” har myntats för att beskriva denna process
Figur 1. Schematisk bild av den centrala rörelseorganisationsmönstergeneratorn i däggdjursnervsystemet. En kommandosignal som anger ökande kroppshastighet går ner från djupa hjärnkärnor via MLR till ryggmärgen och driver tidselementet i den spinala lokomotoriska CPG:n för att generera cykler med ökande kadens. Extensorernas faslängd ändras mer än flexorernas faslängd. Kommandosignalen driver också det mönsterbildande skiktet för att generera cyklisk aktivering av böj- och sträckmotoroneuroner. Belastningen av de aktiverade musklerna (t.ex. för att stödja den rörliga kroppsmassan) motverkas av musklernas inneboende fjäderliknande egenskaper. Detta är likvärdigt med återkoppling av förskjutning. Kraft och förskjutning som uppfattas av muskelspindelns och Golgi-senaorganets afferenter aktiverar reflexmässigt motoneuronerna. En viktig roll för dessa afferenter är att justera tidpunkten för fasövergångarna, förmodligen genom att påverka eller åsidosätta CPG-timern. Modifierad från
Figur 1 ger en förenklad schematisk bild som sammanfattar dessa föreslagna mekanismer. Ett kommando som anger önskad kroppshastighet sjunker ner från högre centra till MLR, som driver den spinala lokomotoriska CPG:en. CPG-timern producerar lämplig kadens och faslängd och mönsterbildningsskiktet modulerar de motoneuronala utgångarna. De aktiverade musklerna motstår sträckning genom sina egna inneboende biomekaniska egenskaper, vilket ger en snabb form av återkopplingskontroll av längd och hastighet. Reflexer som förmedlas av Golgis senorgan och andra afferenser ger ytterligare belastningskompensation, men den sensoriska inputens viktigaste roll kan vara att justera eller åsidosätta CPG vid övergångarna mellan ställning-sving-ställning.
Som beskrivits i Neuromodulation är den mänskliga lokomotiva CPG mycket anpassningsbar och kan reagera på sensorisk input. Den får input från hjärnstammen såväl som från omgivningen för att hålla nätverket reglerat. Nyare studier har inte bara bekräftat förekomsten av CPG för mänsklig lokomotion, utan även bekräftat dess robusthet och anpassningsförmåga. Choi och Bastian visade till exempel att de nätverk som är ansvariga för människans gång är anpassningsbara på kort och lång sikt. De visade anpassning till olika gångmönster och olika gångkontexter. De visade också att olika motoriska mönster kan anpassa sig oberoende av varandra. Vuxna kunde till och med gå på löpband som går i olika riktning för varje ben. Den här studien visade att oberoende nätverk kontrollerar gång framåt och bakåt och att nätverk som kontrollerar varje ben kan anpassa sig självständigt och tränas att gå självständigt. Människan har alltså också en central mönstergenerator för rörelse som inte bara kan generera rytmiska mönster utan också kan anpassas på ett anmärkningsvärt sätt och vara användbar i en mängd olika situationer.
RespirationEdit
En trefasmodell är den klassiska synen på det respiratoriska CPG. Faserna i det respiratoriska CPG kännetecknas av den rytmiska aktiviteten hos: (1) frenikusnerven under inspiration, (2) recurrent laryngeal nervgrenar som innerverar muskeln thyroarytenoid under det sista expirationssteget, (3) de inre interkostala nervgrenarna som innerverar muskeln triangularis sterni under det andra expirationssteget. Dessa nervers rytmicitet anses klassiskt sett härröra från en enda rytmgenerator. I denna modell produceras fasningen av ömsesidig synaptisk hämning mellan grupper av sekventiellt aktiva interneuroner.
Det har dock föreslagits en alternativ modell som förstärks av vissa experimentella data. Enligt denna modell genereras andningsrytmen av två kopplade anatomiskt distinkta rytmgeneratorer, en i pre-Boetzinger-komplexet och den andra i retrotrapezoidkärnan/parafaciala andningsgruppen. Ytterligare undersökningar gav belägg för hypotesen att ett av nätverken är ansvarigt för inspirationsrytmen och det andra för utandningsrytmen. Därför är inspiration och expiration skilda funktioner och den ena inducerar inte den andra, vilket är den allmänna uppfattningen, utan en av två dominerar beteendet genom att generera en snabbare rytm.
SväljningRedigera
Sväljning innebär den samordnade sammandragningen av mer än 25 par muskler i orofarynx, larynx och matstrupe, som är aktiva under en orofaryngeal fas, följt av den primära esofageala peristaltiken. Sväljningen är beroende av en CPG som ligger i medulla oblongata och som involverar flera motoriska kärnor i hjärnstammen och två huvudgrupper av internuroner: en dorsal sväljningsgrupp (DSG) i nucleus tractus solitarii och en ventral sväljningsgrupp (VSG) som ligger i den ventrolaterala märgen ovanför nucleus ambiguus. Neuronerna i DSG är ansvariga för genereringen av sväljningsmönstret, medan neuronerna i VSG distribuerar kommandona till de olika motoneuronala poolerna. Liksom i andra CPG kan det centrala nätverkets funktion moduleras av perifera och centrala ingångar, så att sväljningsmönstret anpassas till bolusens storlek.
I detta nätverk spelar de centrala hämmande förbindelserna en viktig roll och ger upphov till en rostrokaudal hämning som är parallell till sväljkanalens rostrokaudala anatomi. När de neuroner som styr de proximala delarna av trakten är aktiva hämmas således de neuroner som styr de mer distala delarna. Förutom typen av förbindelse mellan neuronerna bidrar troligen även neuronernas inneboende egenskaper, särskilt hos NTS-neuronerna, till utformningen och tidpunkten för sväljningsmönstret.
Sväljnings-CPG är en flexibel CPG. Detta innebär att åtminstone en del av sväljningsneuronerna kan vara multifunktionella neuroner och tillhöra grupper av neuroner som är gemensamma för flera CPG:er. En sådan CPG är den respiratoriska CPG:n, som har observerats interagera med den sväljande CPG:n.
RytmgeneratorerRedigera
Centrala mönstergeneratorer kan också spela en roll i rytmgenerering för andra funktioner hos ryggradsdjur. Råttans vibrissasystem använder till exempel en okonventionell CPG för vispningsrörelser. ”Liksom andra CPG:er kan vispningsgeneratorn fungera utan kortikal input eller sensorisk återkoppling. Men till skillnad från andra CPG:er deltar vibrissamotoneuronerna aktivt i rytmogenesen genom att omvandla toniska serotonerga inflöden till den mönstrade motoriska utgång som ansvarar för rörelsen av vibrissorna.” Andning är en annan icke-lokomotiv funktion hos centrala mönstergeneratorer. Larver av amfibier utför till exempel gasutbyte till stor del genom rytmisk ventilation av gälarna. En studie visade att lungventilationen i groddjurets hjärnstam kan drivas av en pacemakerliknande mekanism, medan den respiratoriska CPG:n anpassar sig hos den vuxna tjädergrodan när den mognar. CPG:er innehar således ett brett spektrum av funktioner hos ryggradsdjur och är i stor utsträckning anpassningsbara och varierande med ålder, miljö och beteende.
Mekanism för rytmiska generatorer: postinhibitorisk reboundEdit
Rytmicitet i CPG:er kan också vara ett resultat av tidsberoende cellulära egenskaper som anpassning, fördröjd excitering och postinhibitorisk rebound (PIR). PIR är en inneboende egenskap som framkallar rytmisk elektrisk aktivitet genom att depolarisera membranet när hyperpolariserande stimulus är borta. ”Den kan produceras av flera mekanismer, inklusive hyperpolarisationsaktiverade katjonströmmar (Ih) eller avaktivering av depolarisationsaktiverade inåtriktade strömmar.” När hämmningen har upphört kan denna period av PIR förklaras som tiden med ökad neuronal excitabilitet. Det är egenskapen hos många neuroner i CNS som ibland resulterar i aktionspotential ”bursts” som följer omedelbart efter inhiberande synaptisk input.” På grund av detta har det föreslagits att PIR kan bidra till upprätthållandet av oscillerande aktivitet i neurala nätverk som kännetecknas av ömsesidiga inhiberande kopplingar, som de som är involverade i lokomotoriska beteenden. Dessutom ingår PIR ofta som ett element i beräkningsmodeller av neurala nätverk som involverar ömsesidig hämning.” Till exempel: ”PIR i kräftans stretchreceptorneuroner orsakas av återhämtning från anpassning under loppet av hämmande hyperpolarisering. En egenskap hos detta system är att PIR endast uppkommer om hyperpolarisationen påförs en bakgrund av excitation, som i detta fall orsakas av sträckning. De fann också att PIR kan framkallas i stretchreceptorn av hyperpolariserande strömpulser. Detta var ett viktigt resultat eftersom det visade att PIR är en inneboende egenskap hos den postsynaptiska neuronen, relaterad till den förändring av membranpotentialen som är förknippad med hämning men oberoende av transmitterreceptorer eller presynaptiska egenskaper. Den sistnämnda slutsatsen har stått sig genom tiderna och markerar PIR som en robust egenskap hos CNS-neuroner i många olika sammanhang.” Denna cellulära egenskap kan lättast ses i lampråttans neurala krets. Simrörelsen produceras genom att den neurala aktiviteten alternerar mellan vänster och höger sida av kroppen, vilket får den att böja sig fram och tillbaka samtidigt som oscillerande rörelser skapas. Medan lampyren böjs åt vänster finns det en ömsesidig hämning på höger sida som gör att den slappnar av på grund av hyperpolarisering. Omedelbart efter detta hyperpolariserande stimulus använder interneuronerna postinhibitorisk rebound för att initiera aktivitet på höger sida. Depolarisering av membranet får det att dra ihop sig medan ömsesidig hämning nu tillämpas på vänster sida.
Funktioner hos ryggradslösa djurRedigera
Som tidigare beskrivits kan CPGs också fungera på en mängd olika sätt hos ryggradslösa djur. Hos blötdjuret Tritonia modulerar en CPG reflexmässigt tillbakadragande, flyktsimning och krypning. CPG:er används också för flygning hos gräshoppor och för andningssystem hos andra insekter. Centrala mönstergeneratorer spelar en bred roll i alla djur och uppvisar en fantastisk variabilitet och anpassningsförmåga i nästan alla fall.