Inträde i politiken
Fox fick en plats i parlamentet av sin far 1768. Två år senare utsågs han till junior lord i amiralitetet men gav upp sitt ämbete i februari 1772 för att han skulle kunna vara fri att motsätta sig ett lagförslag (så småningom Royal Marriage Act) som syftade till att förhindra äktenskap mellan medlemmar av den kungliga familjen om det inte hade godkänts av kungen eller ratificerats av Privy Council. Han återinträdde i regeringen i december följande år som junior lord of the Treasury, men kungen, som redan ogillade honom på grund av hans senaste opposition, anklagade honom för olydnad och avskedade honom i februari 1774.
Redan som vän till Edmund Burke drogs han naturligt in i whiggruppen och var inom kort deras accepterade ledare i underhuset. Han gick i opposition just när kontroversen med de amerikanska kolonierna började bli akut. Eftersom han ansåg att premiärminister Lord Norths kolonialpolitik var orättvis och förtryckande motsatte han sig den med ohämmat våld, men han medgav senare att det amerikanska kriget var populärt i England. Den serie katastrofer som de brittiska trupperna drabbades av i Amerika, och som kulminerade i att armén under ledning av lord Cornwallis kapitulerade i Yorktown (oktober 1781), ledde slutligen till att Norths regering föll (mars 1782). Kungen var tvungen att kalla in ett whig-ministerium, där lord Rockingham blev premiärminister och lord Shelburne (senare markis av Lansdowne) kolonialsekreterare; Fox blev den förste utrikesministern i engelsk historia.
Fox trodde, felaktigt, att fredsförhandlingarna med amerikanerna hörde till utrikesministerns ansvarsområde, och han ville erkänna de tidigare koloniernas självständighet omedelbart och villkorslöst. Shelburne ville avvakta med detta erkännande tills fredsfördragen med de europeiska länder som Storbritannien också hade varit i krig med var färdiga att undertecknas, och han hävdade att eftersom Amerikas självständighet ännu inte formellt hade erkänts hade han, i egenskap av kolonialsekreterare, rätt att leda förhandlingarna. Fox meddelade därför sin avsikt att avgå (30 juni), men innan han kunde genomföra den avled Rockingham (1 juli).
När kungen erbjöd premiärministerposten till Shelburne hävdade Fox och hans vänner att det var upp till dem, inte till kungen, att välja Rockinghams efterträdare. Detta var författningsvidrigt; kungen hade den obestridliga rätten att välja minister. Fox och några av hans vänner avgick genast, men andra stannade kvar för att stödja Shelburne. Historikern Sir George Otto Trevelyan beskrev Fox’ vägran att tjäna under Shelburne som hans livs ödesdigra och irreparabla misstag. Även om hans misstankar mot Shelburne var långt ifrån grundlösa var de överdrivna; dessutom var Shelburne i vissa avseenden den mest upplysta statsmannen i sin tid.