Choroideremia

.

Denna bild är ett fundusfoto av en patient med avancerad chodoidermi. Observera den diffusa frånvaron av retina, RPE och choroid med en liten ö av choroid och retina kvar i fovea.

Choroideremi känns igen med följande koder enligt den internationella klassificeringen av sjukdomar (ICD) nomenklatur:

ICD-9: 363.55

ICD-10: H31.21

OMIM Entry # 303100

Sjukdom

Choroideremia är en X-bunden chorioretinal dystrofi som kännetecknas av diffus, progressiv degeneration av det retinala pigmentepitelet (RPE), fotoreceptorer och choriocapillaris. Den orsakas av en mutation i CHM-genen och står i fokus för spännande grundläggande och klinisk forskning. Genterapi med hjälp av virala vektorer har tidigt visat sig lovande för en möjlig behandling av denna bländande sjukdom.

Historia

Ludwig Mauthner (13 april 1840 – 20 oktober 1894) var en österrikisk neuroanatom och oftalmolog. Han var den förste som beskrev choroideremi 1872.

Choroideremi beskrevs första gången 1872 av Ludwig Mauthner, en österrikisk ögonläkare. Ursprungligen trodde man att det rörde sig om en utvecklingsavvikelse, liknande en choroidal kolobom, på grund av den nästan totala avsaknaden av choroidala kärl. Efter observation av mindre extrema fall blev sjukdomens progressiva karaktär uppenbar. Ett X-bundet samband föreslogs 1942, men det var inte förrän 1990 som den specifika genen klonades. CHM-genen var en av de första generna som identifierades genom positionskloning och var en av de första generna som fastställdes som orsak till en ärftlig retinadegeneration. Sedan början av 1990-talet har över 106 patogena variationer i CHM-genen upptäckts. Den mest spännande utvecklingen har skett under de senaste åren, med utvecklingen av virala vektorer som är utformade för att ersätta den muterade CHM-genen.

Definitioner

Choroideremia har fått sitt namn från den nästan fullständiga förlusten av näthinnan, aderhinnan och RPE som leder till exponering av den underliggande vita skleran. Det härstammar från ”choroideremie”, som tros vara en kombination av det forntida grekiska ordet ”eremia”, som betyder kargt land eller öken, och ”chorion”, som är forntida grekiska för hud.

Epidemiologi

Choroideremi är en sällsynt chorioretinal dystrofi som beräknas drabba mellan 1 på 50 000 till 1 på 100 000 individer. Män drabbas övervägande på grund av dess X-bundna etiologi, men kvinnor kan vara asymtomatiska bärare eller sällan också drabbas av dystrofin. Norra Finland har den högsta rapporterade prevalensen. Man tror att det finns mer än 500 drabbade män i Storbritannien och cirka 3 000 i hela Europa.

Genetik

Choroideremia beror på olika mutationer som involverar CHM-genen, som finns på kromosom Xq21.2, och nedärvs på ett X-bundet recessivt sätt. Genen sträcker sig över 186 382 bp och mRNA består av 15 exoner och är 5442 bp långt. Den öppna läsramen är 1 962 bp och producerar ett 653 aminosyror långt protein (95 kDa). Etthundrasex patogena varianter i CHM-genen har identifierats. En mängd olika mutationer har upptäckts i CHM-genen, inklusive deletioner, insertioner, duplikationer, translokationer, nonsense-, splice-site-, frameshift- och missense-mutationer.

Fysiologi och patologi

REP-1:s roll i Rab-cykeln (A) Nysyntetiserade Rab-proteiner transporteras av Rab-eskortproteiner (REP) till geranylgeranyltransferaser. (B) Guaninutbytesfaktorer (GEF) förvandlar det membranassocierade Rab-proteinet till sitt aktiva tillstånd. (C) GTP-aktiverande proteiner (GAP) främjar effektiv GTP-hydrolys som resulterar i ett inaktivt tillstånd för Rab-proteinet. (D) GDP-dissociationsinhibitorer (GDI) drar ut inaktivt GDP-bundet Rab från membranet. (E) GDI-förskjutningsfaktorer (GDF) frigör Rab-proteinet från GDI:erna och hjälper till att rikta om och återinföra Rab till lämpligt membran

Chm-genen kodar för Rab eskortprotein-1 (REP-1). REP-1 är ett av två Rab eskortproteiner, som båda finns i hela kroppen. REP-1 är involverad i ett komplext system för intracellulär trafikering av olika lipidmembranbundna strukturer. Dessa vesikulära strukturer styrs av GTP-bindande proteiner (Rab-proteiner). För att Rab-proteinerna ska kunna kopplas till lipidmembranet och möjliggöra intracellulär trafikering måste de prenyleras, vilket innebär att geranylgeranylgrupper läggs till en molekyl. REP-1-proteiner hjälper till i denna process genom att föra Rab-proteiner till Rab geranylgeranyltransferaskomplexet (GGTase), där prenyleringen sker. REP-1 underlättar också överföringen av det prenylerade Rab-proteinet till dess målplats. Utan denna eskort skulle det prenylerade Rab-proteinet genomgå inaktivering. Figuren till vänster visar REP:s roll i Rab-cykeln.

Mutationer i CHM-genen skapar defekter i REP-1. Detta leder till felaktig intracellulär vesikulär trafikering och tros försämra transporten av proteiner från Golgiapparaten till de yttre segmenten i fotoreceptorer, liksom försämringen av fagocytos och nedbrytning av avgjutna yttre segment av RPE-celler.

Flera typer av mutationer i CHM-genen har beskrivits, men ingen särskild typ av mutation har associerats med en sämre eller bättre prognos. Denna brist på fenotypisk variabilitet är inte helt förvånande eftersom de flesta beskrivna mutationer visar en nästan universell brist på REP-1-proteinuttryck. Variationer i sjukdomens svårighetsgrad måste bero på andra faktorer än den underliggande mutationen.

Den specifika anatomiska platsen för den initiala patologiska degenerationen är fortfarande kontroversiell. Vissa studier har föreslagit att den primära patologin vid choroideremi är belägen i RPE följt av degeneration av fotoreceptorskiktet och choroid. Andra har föreslagit att den primära patologin utvecklas i fotoreceptorerna med efterföljande förlust av RPE och choriocapillaris. Slutligen har andra undersökningar visat på en oberoende förlust av fotoreceptorer och RPE följt av degeneration av aderhinnan. En nyligen genomförd histopatologisk undersökning fann en inflammatorisk komponent i sjukdomsprocessen tillsammans med framträdande glios, där glios sannolikt är en sekundär händelse.

Diagnos

Choroideremi blir symtomatisk under barndomens första decennium med utveckling av nyktalopi. Den utvecklas sedan till perifer synförlust i tonåren med besparing av den centrala synen och bibehållande av god synskärpa fram till det femte till sjunde levnadsdecenniet. Runt det femte levnadsdecenniet utvecklar de flesta patienter en snabb försämring av den centrala synen. Färgseendet går förlorat i takt med att makula degenererar och kan inträffa innan synskärpan försämras. Den fenotypiska variationen inom en familj kan vara slående, där vissa drabbade män är betydligt mindre drabbade än andra män. Bärare är för det mesta asymtomatiska och även när kvinnliga bärare har symtom är deras sjukdom mindre allvarlig än deras manliga avkommor.

Fundusundersökning

Vid fundusundersökning är den tidigaste manifestationen utbredd pigmentklumpning på RPE-nivå, vilket skiljer sig från den karakteristiska perivaskulära ben-spikulära pigmentklumpning som ses vid retinitis pigmentosa. Därefter utvecklar patienterna väldefinierade regioner av atrofi med synlig underliggande sklera och stora choroidala kärl, oftast i den postekvatoriala regionen strax utanför de vaskulära arcaderna. Dessa områden av atrofi avancerar centripetalt och förekommer även peripapillärt och parapapillärt (se bild nedan). En ö av foveal vävnad kan kvarstå fram till senare stadier av sjukdomen när central- och färgseende påverkas av foveal atrofi. Patienterna har bevarade större choroidala blodkärl och normalutseende retinala kärl. Dessutom uppvisar choroideremi ingen optisk atrofi, till skillnad från den vaxartade blekhet på synskivorna som ses vid retinitis pigmentosa. Bärande patienter kan ha milda RPE-förändringar och i allvarliga fall fläckvis RPE-degeneration och områden med atrofi. Denna fenotypiska variabilitet hos bärare beror på lyonisering där en kopia av X-kromosomen slumpmässigt tystas tidigt i embryogenesen. Andra associerade okulära fynd är att 31 % av patienterna utvecklar posterior subkapsulär katarakt och en liten risk för makulaödem eller choroidal neovaskularisering.

Denna bild är ett fundusfotografi av en patient med avancerad choroideremi. Notera en ö av fovea som återstår, omgiven av generaliserad atrofi av den neurosensoriska näthinnan, det retinala pigmenterade epitelet och choroid.

Fluoresceinangiografi

På fluoresceinangiografi framstår kammade områden med saknad choriocapillaris som hypofluorescerande bredvid ljust hyperfluorescerande områden med perfunderad choriocapillaris (se bild nedan). Även om det inte är ett vanligt inslag kan choroidal neovaskularisering sekundärt till choroideremi utvecklas, vilket leder till läckage som är karakteristiskt för neovaskularisering.

Denna bild är en fluoresceinangiografisk bild i den tidiga venösa lamellära fasen som visar en oregelbunden ö av hyperfluorescens i fovea omgiven av en generaliserad avsaknad av choriocapillaris, retinalt pigmenterat epitel och retina.

Fundus autofluorescens

Fundus autofluorescens kan visa tidig förlust av perifer autofluorescens med efterföljande centripetal förlust. De skällda avgränsningskanterna är skarpa och kan klargöra områden i fundus som är påverkade och som inte syns vid fundusundersökningen (se bilderna nedan). Hypoautofluorescens i de ickeatrofiska områdena kan föregå fotoreceptorcelldöd, och mängden hypoautofluorescens kan bidra till att förutsäga sjukdomsaktivitet och hjälpa till att identifiera patienter som genomgår en snabbare degeneration. En prickig autofluorescens kan observeras i en annars opåverkad makula hos både drabbade män och bärare.

Den här autofluorescensbilden i fundus är av en kvinnlig choroideremi bärare. Den lyonisering som finns vid denna sjukdom kan ses med den fläckvisa fördelningen av atrofiska områden.

Denna figur är ett fundusfotografi (A) och den tillhörande fundusautofluorescensen (C) av en patient med choroideremi. Notera den bättre karakteriseringen av sjuk och frisk näthinna på fundus autofluorescens som inte är lika tydlig som på fundusfotografiet. Bild B utfördes i retromode och bild D är en NIR-AF-bild.

Elektroretinografi

Elektroretinografi är onormal tidigt i sjukdomsförloppet, med en minskad skotopisk komponent före den fotopiska komponenten. Den blir utslätad i mitten av livet. Bärare har i allmänhet ett normalt ERG-mönster men symtomatiska bärare kan utveckla mindre förändringar, i synnerhet ett subnormalt 30-Hz flimmerrespons vid fullfälts ERG eller diffus förhöjning av 650-nm mörkeranpassade tröskelvärden.

Optisk koherenstomografi

Optisk koherenstomografi visar att de inre näthinneskikten bevaras under hela sjukdomsprocessen. Patienterna tenderar att ha en liten ökning av den centrala näthinnans tjocklek tidigt i sjukdomsförloppet när normal synskärpa föreligger, men utvecklar så småningom en progressiv subfoveal näthinneförtunning när synskärpan sjunker. OCT kan påvisa en minskning av den subfoveala choroidala tjockleken. När sjukdomen fortskrider utvecklar patienterna ofta retinala tubuleringar i de yttre kärnlagren och inre retinala mikrocystor. En studie visade att 62,5 % av patienterna uppvisade någon grad av cystoidt makulaödem på OCT.

Synfält

Synfältsförlust överensstämmer med lokaliseringen av chorioretinal degeneration. Den tidigaste synfältsförändringen är en fläckvis förlust av den mittperifera synen. Progressiv, fläckvis atrofi kan leda till oregelbundna scotomas och så småningom till nästan fullständig förlust av en central och perifer syn. Vid avancerad sjukdom kan små öar av syn kvarstå i fovea och ljus kan uppfattas i den bortre periferin.

OCT-angiografi

OCT-angiografi är en icke-invasiv, funktionell utvidgning av OCT för visualisering av retinala och choroidala mikrovaskulaturer. Avancerade fall av choroideremi kan leda till att den neurosensoriska näthinnan, RPE och choriocapillaris förvrängs, vilket kan komplicera tolkningen av både FA och OCT. Patel et al visade att OCT-angiografi kan användas för att karaktärisera och kvantifiera CNV hos en patient med choroideremi. Mer forskning är nödvändig för att klargöra vilken roll denna nya teknik spelar i hanteringen av choroideremi.

Differentialdiagnos med definierande egenskaper

• Gyrat atrofi: Choroidetemi i tidiga stadier kan efterlikna gyratat atrofi av retina och choroid. Undersökning av fundus hos familjemedlemmar, tidig presentation och X-bundet arvsmönster är viktiga kännetecken för att kliniskt skilja choroideremi från gyratatatrofi. Autosomal recessiv, väl avgränsade kammformade områden av chorioretinal atrofi, nyktalopi under andra till tredje decenniet, systemisk hyperornithinemi, myopi och tidig grå starr
• Retinitis Pigmentosa: Vaxig blekhet i skivan, perifer RPE-benstubblikliknande degeneration, retinal arteriolär försvagning
• Myopisk degeneration: Avsaknad av nyktalopi, mosaikartad fundus, lacksprickor, diffus atrofi, fläckvis atrofi, posteriort stafylom, hög axiallängd, makulär atrofi, rakade och utsträckta kärl, hög grad av choroidal neovaskularisering, temporal peripapillär atrofisk halvmåne, blödningar och lutning av den optiska skivan
• Okulär albinism: Infantila nystagmus, iristranslucens, betydande hypopigmentering av okulära fundus, foveal hypoplasi, avvikande optisk vägprojektion associerad med asymmetri av kortikala svar på visuellt framkallad potential testning
• Ushers syndrom typ 1: Autosomalt recessivt, pigmentär retinopati, medfödd dövhet, obalans från vestibulär dysfunktion
• Thioridazinhydroklorid näthinnetoxicitet: Historisk läkemedelsanvändning, förlust av mörkerseende, minskad ERG-amplitud, ackumulering av fina eller grova pigmentklumpar, geografisk RPE- och choriocapillär atrofi
• Bietti kristallin dystrofi: Autosomalt recessivt, hornhinneavlagringar, gulvita kristallina näthinneavlagringar, progressiv atrofi av RPE, förlust av choriocapillaris, progressiv nyktalopi, synfältsinskränkningar, laglig blindhet under femte eller sjätte decenniet av livet

Detta är ett fundusfotografi av en patient med gyrat atrofi. Lägg märke till hyperpigmenteringen av det kvarvarande RPE, i jämförelse med choroideremi.

Detta är ett fundusfotografi av en patient med retinitis pigmentosa. Lägg märke till benspikspigmentklumpen och synnervens blekhet som skiljer den här sjukdomen från choroideremi.

Denna bild är ett fundusfotografi av en patient med myopisk degeneration. Observera inblandning av makulans centrum, som påverkas tidigare vid myopisk degeneration än vid choroideremi.

Detta är en fundusbild av en patient med okulär albinism. Observera den diffusa avsaknaden av pigmentering, i jämförelse med den skållade, fläckvisa pigmentförlusten vid choroideremi.

Labortest

Diagnosen choroideremi kan föreslås av karakteristiska fundusfynd och familjehistoria. Den kan bekräftas genom direkt genetisk testning eller genom immunoblotanalys med anti-REP-1-antikropp. Bekräftelse är motiverad på grund av fenotypisk variation och klinisk överlappning med andra tillstånd, med möjlig terapeutisk och prognostisk relevans om en alternativ diagnos ställs.

Investigationsterapier

Genleverans genom Adeno-Associated Virus Subtype 2 Viral Vector

Grundläggande

Renoverade framgångar i behandlingen av Lebers kongenitala amauros har gett hopp om att utveckla en framgångsrik terapi för choroideremi. Eftersom choroideremi är en genetisk sjukdom och orsakas av en mutation i en gen är den en lovande kandidat för framgångsrik genterapi.

Nyligen undersökta terapier har fokuserat på att ersätta den defekta genen via virala vektorer. Adeno-associerat virus subtyp 2 (AAV2) har varit av särskilt intresse inom oftalmologisk forskning på grund av dess affinitet för primatfotoreceptorer och RPE. Denna subtyp av adeno-associerade virus har också den fördelen att den är väl karaktäriserad i ett antal djurmodeller. Mängden genetiskt material som kan överföras av ett virus begränsas av vektorns paketeringskapacitet, så storleken på den gen som skall ersättas är viktig. Gränsen för AAV-vektorer uppskattas till cirka 5 kb för enkelsträngat DNA, vilket är mycket större än REP-1:s kodande sekvens på cirka 1,9 kb.

Före den undersökande behandlingen hos människor undersöktes ersättningen av REP-1-genen först hos möss. REP-1-ersättning via AAV2-vektorn visades vara genomförbar av Tamolchova et al. Dessutom visade de en förbättring av ERG-svaren hos möss efter subretinala injektioner av den utformade virala vektorn.

I en nyligen genomförd klinisk multicenterstudie i fas 1/2 administrerades sex manliga patienter med AAV.REP1. Operationsteknik och resultat diskuteras nedan.

Kirurgisk teknik

De virala vektorerna i denna studie placerades subretinalt. Det första steget i det kirurgiska förfarandet var att avlägsna målretina med hjälp av balanserad saltlösning som injicerades genom en 41G teflonkanyl. När de väl var lossade injicerades en fast volym (0,1 ml) av 1×1010 AAV2.REP1-genompartiklar i det subretinala utrymmet hos 5 av 6 patienter. Hos den sjätte patienten injicerades en dos på 6×109. Injektionen av viruspartiklar resulterade i en utvidgning av avlossningen hos alla patienter. Den sjätte patienten injicerades med en mindre dos av viruspartiklar på grund av svårigheter att skapa en avskiljning hos den patienten och på grund av oro för att sträckning av det papillomakulära buntet skulle ske.

Resultat

Efter sex månader var den genomsnittliga förändringen i ETDRS-bokstäver +3,8 bokstäver i de behandlade ögonen jämfört med +1,5 bokstäver i kontrollögonen. Statistisk analys publicerades inte i denna studie på grund av liten urvalsstorlek. Patient 1 hade en förbättring på +21 bokstäver och patient 4 hade en förbättring på +11 bokstäver, de övriga patienterna hade en marginell förlust av synskärpa. Vid mikroperimetri noterades en genomsnittlig ökning av retinakänsligheten med avseende på det dimmsta stimulus som sågs, genomsnittlig retinakänslighet och totalt antal testpunkter som sågs, i motsats till en minskning av alla dessa parametrar i patientens kontralaterala öga. När det gäller säkerheten observerades inget immunsvar mot de injicerade viruspartiklarna. Två patienter hade en lätt distorsion av den centrala synen som försvann efter 6 månader. Alla patienter hade en subklinisk utveckling av linsförtätning, som förväntat efter vitrektomi. Inga allvarliga systemiska eller okulära biverkningar rapporterades.

Efter 3,5 år behöll de patienter som hade en initial förbättring av synskärpan denna synskärpa. Tre andra patienter hade ingen signifikant förändring av synskärpan och en patient hade en försämring av synen. Den patient som hade en försämrad syn var den patient som injicerades med en lägre total vektordos.

Dessa studier är lovande eftersom de visar genomförbarheten och tolerabiliteten av genterapi genom en viral vektor hos människor med choroideremi. Fler studier kommer att behövas för att utreda ytterligare klargöra effektiviteten och säkerheten hos denna terapi.

Aktuella studier med virala vektorer

Här finns en global förteckning över kliniska studier om behandling av choroideremi genom virala vektorer:

• NCT02553135
• NCT02341807
• NCT02077361
• NCT02407678
• NCT01461213
• NCT02671539

Lutein

Lutein har undersökts som ett tillskott för att minska utvecklingen av atrofi och synförlust vid choroideremi. Lutein är en karotenoid som finns i höga koncentrationer i makula. Den fungerar som ett filter som skyddar makula från blått ljus och fungerar som en fångar av fria radikaler och antioxidant. Tillskott med oral lutein (20 mg per dag) har undersökts under en sexmånadersperiod. Resultaten visade en ökning av lutein- och makulapigmentnivåerna i serum, men den absoluta fovealkänsligheten förändrades inte, vilket tyder på att det inte finns någon kortsiktig nytta av tillskottet. Inga studier som undersöker den långsiktiga effekten av oralt luteintillskott har genomförts.

Makulärt ödem

Frank makulärt ödem är inte ett typiskt kännetecken för choroideremi, men dess utveckling kan leda till en plötslig försämring av den centrala synskärpan. Den patogena etiologin för makulaödem hos patienter med retinala dystrofier är fortfarande dåligt känd. Det kan behandlas med topisk dorzolamid, vilket har visat sig vara effektivt i en liten studie. Denna behandling liknar hanteringen av makulaödem som förekommer vid andra retinala dystrofier, t.ex. retinitis pigmentosa. Även om ödemet kan reagera på anti-VEGF-medel, vilket visats hos retinitis pigmentosa-patienter, kan det vara lämpligare att börja med topikal behandling med kolsyreanhydrashämmare och om detta misslyckas övergå till mer invasiva alternativ.

Kataraktkirurgi

Kirurger kan med rätta vara oroliga för att utföra kataraktkirurgi hos patienter med choroideremi. Patienterna utsätts för risk för fototoxicitet från mikroskopbelysning samt för risk för postoperativt pseudophakiskt makulaödem. Få studier har utförts om resultaten av kataraktkirurgi hos denna patientgrupp. En studie, en fallserie med 6 patienter, visade en förbättring av synskärpan med kataraktkirurgi utan utveckling av postoperativt makulaödem. Två patienter utvecklade dock tidig kapselfimos, vilket tyder på att detta kan vara ett inslag i sjukdomen. När man utför kataraktkirurgi på patienter med choroideremi är det viktigt att få ett lämpligt informerat samtycke och att utbilda patienterna om de potentiella riskerna med ingreppet och de okända faktorerna i det postoperativa förloppet.

1. Welder D, Jeffrey D. Fotograf: Toni Venckus. Choroideremi. © av EyeRounds.org of The University of Iowa. Tillstånd erhållet från verkställande direktör och redaktör för Eyerounds.org. Den här bilden publicerades ursprungligen i Ophthalmic Atlas Images by EyeRounds.org of The University of Iowa. den här bilden är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License.
2. 2.0 2.1 Barnard AR,Groppe M, MacLaren RE. Genterapi för choroideremi med hjälp av en adeno-associerad viral (AAV) vektor. Cold Spring Harborperspectives in medicine. 2014;5(3):a017293.
3. 3.0 3.1 3.2 SorsbyA, Franceschetti A, Joseph R, Davey JB. Choroideremia; kliniska och genetiska aspekter. The British journal ofophthalmology. 1952;36(10):547-581.
4. 4.0 4.1 CremersFP, Brunsmann F, Berger W, et al. Kloning av brytpunkterna för en deletion associerad med choroidermi. Humangenetics. 1990;86(1):61-64.
5. vanBokhoven H, van den Hurk JA, Bogerd L, et al. Cloning and characterization of the human choroideremia gene. Humanmolekylär genetik. 1994;3(7):1041-1046.
6. 6,0 6,1 6,2 HuckfeldtRM, Bennett J. Promising first steps in gene therapy for choroideremia. Genterapi för människor. 2014;25(2):96-97.
7. 7,0 7,1 Seabra MC, BrownMS, Goldstein JL. Retinal degeneration vid choroideremi: brist på rabgeranylgeranyltransferas. Science (NewYork, N.Y.). 1993;259(5093):377-381.
8. 8.0 8.1 FreundPR, Sergeev YV, MacDonald IM. Analys av ett stort dataset om choroideremi tyder inte på någon preferens för inkludering av vissa genotyper i framtida försök med genterapi. Molekylär genetik &genomisk medicin. 2016;4(3):344-358.
9. 9,0 9,1 9,1 9,2 9,3 MacLarenRE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal genterapi hos patienter med choroideremi: inledande resultat från en klinisk fas 1/2-studie. Lancet (London, England). 2014;383(9923):1129-1137.
10. 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 Khan KN, Islam F,Moore AT, Michaelides M. Clinical and Genetic Features of Choroideremia inChildhood. Ophthalmology. 2016;123(10):2158-2165.
11. SankilaEM, Tolvanen R, van den Hurk JA, Cremers FP, de la Chapelle A. Aberrantsplicing of the CHM gene is a significant cause of choroideremia. Nature genetics. 1992;1(2):109-113.
12. KarnaJ. Choroideremia. En klinisk och genetisk studie av 84 finska patienter och 126 kvinnliga bärare. Acta ophthalmologica.Supplement. 1986;176:1-68.
13. 13.0 13.1 MacDonaldIM, Russell L, Chan CC. Choroideremia: nya rön från okulär patologi och en genomgång av den senaste litteraturen. Survey ofophthalmology. 2009;54(3):401-407.
14. 14,0 14,1 Furgoch MJ,Mewes-Ares J, Radziwon A, Macdonald IM. Molekylärgenetisk diagnostik vid choroideremi. Molekylär syn. 2014;20:535-544.
15. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: From Genetic Characterization toClinical Practice. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
16. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. I tryck. Online-version: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html. Tillstånd att använda bilden har erhållits från både motsvarande författare och tidskrift. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology.
17. 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 Preising M, AyusoC. Rab eskortprotein 1 (REP1) i den intracellulära trafiken: en funktionell och patofysiologisk översikt. Ögongenetik. 2004;25(2):101-110.
18. Seabra MC, BrownMS, Slaughter CA, Sudhof TC, Goldstein JL. Rening av komponent A i Rabgeranylgeranyltransferas: möjlig identitet med genprodukten för choroideremi. Cell. 1992;70(6):1049-1057.
19. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. I tryck. Online-version: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html
20. 20.0 20.1 Xue K, Oldani M,Jolly JK, et al. Correlation of Optical Coherence Tomography andAutofluorescence in the Outer Retina and Choroid of Patients WithChoroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2016;57(8):3674-3684.
21. Simunovic MP, Jolly JK, Xue K, et al. The Spectrum of CHMGene Mutations in Choroideremia and Their Relationship to Clinical Phenotype. Investigative ophthalmology & visualscience. 2016;57(14):6033-6039.
22. FlanneryJG, Bird AC, Farber DB, Weleber RG, Bok D. A histopathologic study of achoroideremia carrier. Investigativeophthalmology & visual science. 1990;31(2):229-236.
23. Morgan JI, Han G,Klinman E, et al. Högupplöst adaptiv optik för retinal avbildning av cellstruktur vid choroideremi. Investigativeophthalmology & visual science. 2014;55(10):6381-6397.
24. 24.0 24.1 Mura M, Sereda C,Jablonski MM, MacDonald IM, Iannaccone A. Clinical and functional findings inchoroideremia due to complete deletion of the CHM gene. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2007;125(8):1107-1113.
25. Jain N, Jia Y, Gao SS, et al. Optical Coherence TomographyAngiography in Choroideremia: Correlating Choriocapillaris Loss With OverlyingDegeneration: Correlating Choriocapillaris Loss With OverlyingDegeneration. JAMA ophthalmology. 2016;134(6):697-702.
26. Syed N, Smith JE,John SK, Seabra MC, Aguirre GD, Milam AH. Utvärdering av retinala fotoreceptoreroch pigmentepitel hos en kvinnlig bärare av choroideremi. Ophthalmology. 2001;108(4):711-720.
27. JacobsonSG, Cideciyan AV, Sumaroka A, et al. Omvandling av den mänskliga näthinnan vid choroideremi: rab escort protein 1 (REP-1) mutationer. Investigative ophthalmology & visual science. 2006;47(9):4113-4120.
28. LazowMA, Hood DC, Ramachandran R, et al. Övergångszoner mellan frisk och sjuk näthinna vid choroideremi (CHM) och Stargardts sjukdom (STGD) jämfört med retinitis pigmentosa (RP). Investigativeophthalmology & visual science. 2011;52(13):9581-9590.
29. Bonilha VL,Trzupek KM, Li Y, et al. Choroideremia: analys av näthinnan från en kvinnlig symtomatisk bärare. Ophthalmic genetics.2008;29(3):99-110.
30. 30,0 30,1 SyedR, Sundquist SM, Ratnam K, et al. Högupplösta bilder av näthinnans struktur hos patienter med choroideremi. Investigativeophthalmology & visual science. 2013;54(2):950-961.
31. 31,0 31,1 31,1 31,2 31,3 31,4 31,5 Heon E,Alabduljalil T, Iii DB, et al. Visual Function and Central Retinal Structure inChoroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2016;57(9):Oct377-387.
32. CoussaRG, Kim J, Traboulsi EI. Choroideremi: ålderns inverkan på synskärpan hos patienter och kvinnliga bärare. Ögongenetik. 2012;33(2):66-73.
33. Jolly JK, GroppeM, Birks J, Downes SM, MacLaren RE. Funktionella defekter i färgseende hos patienter med choroideremi. American journal ofophthalmology. 2015;160(4):822-831.e823.
34. Ponjavic V,Abrahamson M, Andreasson S, et al. Fenotypvariationer inom en choroideremifamilj som saknar hela CHM-genen. Ophthalmicgenetics. 1995;16(4):143-150.
35. 35.0 35.1 Renner AB, FiebigBS, Cropp E, Weber BH, Kellner U. Progression av retinala pigmentepitelförändringar under långtidsuppföljning hos kvinnliga bärare av choroideremi och rapport om en ny CHM-mutation. Archivesof ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2009;127(7):907-912.
36. MacDonaldIM, Hume S, Chan S, Seabra MC. Choroideremi. I: Pagon RA, Adam MP, ArdingerHH, et al., eds. GeneReviews(R).Seattle (WA): University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. Alla rättigheter förbehållna.; 1993.
37. Kaplan JH, Piri N. Choroideremia. Retina Image Bank. March 29, 2013; Image Number 5373. © The American Society of Retina Specialists. Tillstånd för användning har erhållits från Director of Retina Image Bank och Members Section of the ASRS. Den här bilden publicerades ursprungligen i Retina Image Bank.
38. Campos-Pavon J,Torres-Pena JL. Choroidal neovaskularisering sekundärt till choroideremi. Archivos de la Sociedad Espanola deOftalmologia. 2015;90(6):289-291.
39. Sawa M, Tamaki Y,Klancnik JM, Jr., Yannuzzi LA. Intraretinal foveal neovaskularisering inchoroideremia. Retina (Philadelphia,Pa.). 2006;26(5):585-588.
40. Endo K, Yuzawa M, Ohba N.Choroideremia associated with subretinal neovascular membrane. Acta ophthalmologica Scandinavica. 2000;78(4):483-486.
41. Robinson D, Tiedeman J. Choroideremiaassociated with a subretinal neovascular membrane. Fallbeskrivning. Retina (Philadelphia, Pa.). 1987;7(2):70-74.
42. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: Från genetisk karakterisering till klinisk praxis. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
43. Kaplan HJ, Piri N. Choroideremia. Retina Image Bank. 29 mars 2013; bildnummer 5375. © The American Society of Retina Specialists. tillstånd för användning har erhållits från Director of Retina Image Bank and Members Section of the ASRS. Den här bilden publicerades ursprungligen i Retina Image Bank.
44. JollyJK, Edwards TL, Moules J, Groppe M, Downes SM, MacLaren RE. En kvalitativ och kvantitativ bedömning av Fundus autofluorescensmönster hos patienter med koroideremi. Investigative ophthalmology & visual science. 2016;57(10):4498-4503.
45. Preising MN,Wegscheider E, Friedburg C, Poloschek CM, Wabbels BK, Lorenz B. Fundus autofluorescence in carriers of choroideremia and correlation with electrophysiologic and psychophysical data. Ophthalmology.2009;116(6):1201-1209.e1201-1202.
46. Den här bilden publicerades ursprungligen i Retina Gallery. Ingen författarinformation tillhandahölls på webbplatsen. Tillstånd för användning har erhållits från Retina Gallery webmaster. Fil 12/37.
47. Maurizio BP, Pierluigi I, Stelios K, Stefano V, Marialucia C, Ilaria Z, Francesco B. Retro-mode imaging and fundus autofluorescence with scanning laser ophthalmoscope of retinal dystrophies. Denna bild får användas om den är korrekt citerad, i enlighet med Creative Commons Attribution License.© Parodi et al.; licensee BioMed Central Ltd. 2012.Den här bilden publicerades ursprungligen i BMC Ophthalmology.
48. Zhou Q, Liu L, XuF, et al. Genetiska och fenotypiska egenskaper hos tre familjer från det kinesiska fastlandet med choroideremi. Molekylär syn. 2012;18:309-316.
49. 49.0 49.1 Sieving PA, Niffenegger JH, Berson EL Elektroretinografiska fynd i utvalda stamtavlor med choroideremi. American journal of ofthalmology. 1986;101(3):361-367.
50. 50,0 50,1 Renner AB, Kellner U, Cropp E, et al. Choroideremia: variability of clinical and electrophysiological characteristics and first report of a negative electroretinogram. Ophthalmology. 2006;113(11):2066.e2061-2010.
51. GeneadMA, Fishman GA. Cystiskt makulaödem på spektraldomänoptisk koherenstomografi hos choroideremipatienter utan cystiska förändringar på fundusundersökningen. Eye (London, England). 2011;25(1):84-90.
52. McCulloch C. Choroideremia: a clinical and pathologic review. Transactions of the American Ophthalmological Society. 1969;67:142-195.
53. Patel RC, Gao SS, Zhang M, et al. OPTICAL COHERENCETOMOGRAPHY ANGIOGRAPHY OF CHOROIDAL NEOVASCULARIZATION IN FOUR INHERITEDRETINAL DYSTROPHIES. Retina(Philadelphia, Pa). 2016;36(12):2339-2347.
54. Sergouniotis PI,Davidson AE, Lenassi E, Devery SR, Moore AT, Webster AR. Retinal struktur,funktion och molekylära patologiska egenskaper vid gyratatatrofi. Ophthalmology. 2012;119(3):596-605.
55. Hartong DT,Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet(London, England). 2006;368(9549):1795-1809.
56. SilvaR. Myopisk makulopati: en översikt. Ophthalmologica. Journal international d’ophtalmologie. Internationell tidskrift för oftalmologi. Zeitschrift fur Augenheilkunde. 2012;228(4):197-213.
57. LewisRA. Ocular Albinism, X-Linked. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds.GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle University ofWashington, Seattle. Alla rättigheter förbehållna.; 1993.
58. Eudy JD, Sumegi J. Molekylär genetik av Ushers syndrom. Cellulär och molekylär biovetenskap: CMLS. 1999;56(3-4):258-267.
59. BorodokerN, Del Priore LV, De ACC, Yannuzzi LA. Retinopati till följd av långvarig användning av thioridazin. Archives ofophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2002;120(7):994-995.
60. Halford S, LiewG, Mackay DS, et al. Detaljerad fenotypisk och genotypisk karakterisering av bietti kristallin dystrofi. Ophthalmology. 2014;121(6):1174-1184.
61. Vislisel, J. Gyrate Atrophy. Den här bilden publicerades ursprungligen i Ophthalmic Atlas Images by EyeRounds.org of The University of Iowa. Denna bild är licensierad under . © av EyeRounds.org of The University of Iowa. Tillstånd erhålls från verkställande direktör och redaktör för Eyerounds.org.
62. Hamel, Christian. Retinitis Pigmentosa. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 1:40 doi:10.1186/1750-1172-1-40. Detta är en Open Access-artikel som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, under förutsättning att originalverket är korrekt citerat. © 2006 Hamel; licensee BioMed Central Ltd.
63. Gerardo Garcia-Aguirre, MD. Myopisk degeneration. Retina Image Bank. Oct 3, 2013; Image Number 10884. © The American Society of Retina Specialists. Tillstånd för användning har erhållits från Director of Retina Image Bank och Members Section of the ASRS. Den här bilden publicerades ursprungligen i Retina Image Bank.
64. Homayoun Tabandeh, MD. Okulär albinism. Retina Image Bank. 3 mars 2014; bildnummer 14632. © The American Society of Retina Specialists. Tillstånd för användning har erhållits från Director of Retina Image Bank and Members Section of the ASRS. Den här bilden publicerades ursprungligen i Retina Image Bank.
65. MacDonald IM, MahDY, Ho YK, Lewis RA, Seabra MC. Ett praktiskt diagnostiskt test för choroideremi. Ophthalmology. 1998;105(9):1637-1640.
66. Lee TK, McTaggartKE, Sieving PA, et al. Kliniska diagnoser som överlappar med choroideremi. Canadian journal of ophthalmology. Journalcanadien d’ophtalmologie. 2003;38(5):364-372; quiz 372.
67. Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, et al. Effekten av genoterapi på visuell funktion vid Lebers medfödda amauros. The New England journal of medicine. 2008;358(21):2231-2239.
68. Maguire AM,Simonelli F, Pierce EA, et al. Säkerhet och effekt av genöverföring för Lebers kongenital amauros. The New England Journal of Medicine. 2008;358(21):2240-2248.
69. Hauswirth WW, AlemanTS, Kaushal S, et al. Behandling av Leber congenital amaurosis på grund av RPE65-mutationer genom okulär subretinal injektion av adeno-associerat virus genvektor: kortsiktiga resultat av en fas I-studie. Humangene therapy. 2008;19(10):979-990.
70. Lukashev AN,Zamyatnin AA, Jr. Virala vektorer för genterapi: Nuvarande läge och kliniska perspektiv. Biokemi Biokhimiia. 2016;81(7):700-708.
71. 71,0 71,1 71,1 71,2 71,3 Tolmachova T,Tolmachov OE, Barnard AR, et al. Funktionellt uttryck av Rab eskortprotein 1 efter AAV2-medierad genleverans i näthinnan hos choroideremia-möss och mänskliga celler ex vivo. Journal of molecularmedicine (Berlin, Tyskland). 2013;91(7):825-837.
72. Zinkernagel MS, MacLaren RE. Nya framsteg och framtidsutsikter inom choroideremi. Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.). 2015;9:2195-2200.
73. Bennett J, Maguire AM, Cideciyan AV, et al. Stabilt transgenuttryck i stavfotoreceptorer efter rekombinantadeno-associerade virusmedierad genöverföring till apans näthinna. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(17):9920-9925.
74. 74.0 74.1 74.2 Edwards TL, JollyJK, Groppe M, et al. Visual Acuity after Retinal Gene Therapy forChoroideremia. The New England journal ofmedicine. 2016;374(20):1996-1998.
75. Lima VC, Rosen RB, Farah M. Macular pigment in retinal health and disease. International journal of retina and vitreous. 2016;2:19.
76. 76,0 76,1 76,2 DuncanJL, Aleman TS, Gardner LM, et al. Macular pigment and lutein supplementation inchoroideremia. Experimental eye research.2002;74(3):371-381.
77. Genead MA,McAnany JJ, Fishman GA. Topisk dorzolamid för behandling av cystoidt makulaödem hos patienter med choroideremi. Retina(Philadelphia, Pa.). 2012;32(4):826-833.
78. Huckfeldt RM,Comander J. Management of Cystoid Macular Edema in Retinitis Pigmentosa. Seminarier i oftalmologi. 2016:1-9.
79. Liew G, Moore AT, Webster AR, Michaelides M. Efficacy and prognostic factors of response to carbonic anhydrase inhibitors in management of cystoid macular edema in retinitis pigmentosa. Investigative ophthalmology & visual science. 2015;56(3):1531-1536.
80. Yuzbasioglu E, Artunay O, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H. Intravitreal injektion av bevacizumab (Avastin) vid retinitis pigmentosa. Aktuell ögonforskning. 2009;34(3):231-237.
81. Melo GB, Farah ME, Aggio FB. Intravitreal injektion av bevacizumab för cystoidt makulaödem vid retinitis pigmentosa. Actaophthalmologica Scandinavica. 2007;85(4):461-463.
82. 82.0 82.1 EdwardsTL, Groppe M, MacLaren RE. Outcomes following cataract surgery in choroideremia.Eye (London, England). 2015;29(4):460-464.