KLINISK FARMACOLOGI
Aktionsmekanism
Clevidipin är en dihydropyridin L-typ kalciumkanalblockerare. L-typ kalciumkanaler förmedlar inflödet av kalcium under depolarisering i arteriell glatt muskulatur. Försök på bedövade råttor och hundar visar att clevidipin sänker det genomsnittliga arteriella blodtrycket genom att minska det systemiska kärlmotståndet. Clevidipin minskar inte hjärtats fyllnadstryck (pre-load), vilket bekräftar avsaknaden av effekter på de venösa kapacitetskärlen.
Farmakodynamik
Cleviprex titreras till önskad sänkning av blodtrycket. Effekten av Cleviprex tycks plana vid cirka 25 % av det systoliska baslinjetrycket. Infusionshastigheten för vilken halva den maximala effekten observeras är cirka 10 mg/timme.
Ett effektdebut
I den perioperativa patientpopulationen ger Cleviprex en minskning av det systoliska blodtrycket med 4-5 % inom 2-4 minuter efter start av en 0.4 mcg/kg/min infusion (cirka 1-2 mg/timme).
Underhåll av effekt
I studier upp till 72 timmars kontinuerlig infusion fanns inga tecken på tolerans eller hysteres.
Offset Of Effect
För de flesta patienter uppnås full återhämtning av blodtrycket inom 5-15 minuter efter det att infusionen avbrutits.
I studier upp till 72 timmars kontinuerlig infusion, hos patienter som inte övergick till andra antihypertensiva terapier, fanns det vissa tecken på återkommande hypertoni efter att Cleviprex avbrutits.
Hemodynamik
Cleviprex orsakar en dosberoende minskning av det systemiska kärlmotståndet.
Hjärtrytm
En ökning av hjärtfrekvensen är ett normalt svar på vasodilatation och sänkning av blodtrycket; hos vissa patienter kan dessa ökningar av hjärtfrekvensen vara uttalade .
Elektrofysiologiska effekter
I friska frivilliga försökspersoner förlängde inte clevidipin eller dess huvudsakliga karboxylsyrametabolit, vid terapeutiska och supraterapeutiska koncentrationer (cirka 2,8 gånger steady-state), hjärtats repolarisering.
Farmakokinetik
Clevidipin distribueras och metaboliseras snabbt, vilket resulterar i en mycket kort halveringstid. Den arteriella blodkoncentrationen av clevidipin sjunker i ett flerfasigt mönster efter avslutad infusion. Halveringstiden i initialfasen är cirka 1 minut och står för 85-90 % av clevidipinelimineringen. Den terminala halveringstiden är cirka 15 minuter.
Distribution
Clevidipin är >99,5 % bundet till proteiner i plasma vid 37 °C. Distributionsvolymen vid steady-state bestämdes till 0,17 L/kg i arteriellt blod.
Metabolism och eliminering
Clevidipin metaboliseras snabbt genom hydrolys av esterbindningen, främst av esteraser i blodet och extravaskulära vävnader, vilket gör att eliminationen troligen inte påverkas av lever- eller njurdysfunktion. De primära metaboliterna är karboxylsyrametaboliten och formaldehyd som bildas genom hydrolys av estergruppen. Karboxylsyrametaboliten är inaktiv som antihypertensiv. Denna metabolit metaboliseras ytterligare genom glukuronidering eller oxidering till motsvarande pyridinderivat. Clearance av den primära dihydropyridinmetaboliten är 0,03 L/h/kg och den terminala halveringstiden är cirka 9 timmar.
In vitro-studier visar att clevidipin och dess metabolit vid de koncentrationer som uppnås i klinisk praxis inte hämmar eller inducerar något CYP-enzym.
I en klinisk studie med radioaktivt märkt clevidipin utsöndrades 83 % av läkemedlet i urin och avföring. Den största fraktionen, 63-74 % utsöndras i urinen, 7-22 % i feces. Mer än 90 % av den återvunna radioaktiviteten utsöndras inom de första 72 timmarna efter insamlingen.
Kliniska studier
Perioperativ hypertoni
Cleviprex utvärderades i två dubbelblinda, randomiserade, parallella, placebokontrollerade multicenterstudier av hjärtkirurgiska patienter – preoperativ användning i ESCAPE-1 (n=105) och postoperativ användning i ESCAPE-2 (n=110). Patienterna genomgick koronar bypassoperation med eller utan klaffbyte. För att inkluderas i ESCAPE-1 krävdes ett systoliskt tryck ≥160 mmHg. I ESCAPE-2 var inklusionskriteriet ett systoliskt tryck på ≥140 mmHg inom 4 timmar efter avslutad operation. Det genomsnittliga baslinjeblodtrycket var 178/77 mmHg i ESCAPE -1 och 150/71 mmHg i ESCAPE-2. Populationen i båda studierna omfattade 27 % kvinnor och 47 % patienter äldre än 65 år.
Cleviprex infunderades i ESCAPE-1 preoperativt i 30 minuter, till dess att behandlingen misslyckades eller till dess att anestesi inducerades, beroende på vad som inträffade först. Cleviprex infunderades i ESCAPE-2 postoperativt i minst 30 minuter om inte alternativ behandling krävdes. Den högsta tillåtna infusionstiden i ESCAPE-studierna var 60 minuter.
I båda studierna påbörjades infusionen av Cleviprex med en dos på 1- 2 mg/timme och titrerades uppåt, efter tolerans, i fördubblingssteg var 90:e sekund upp till en infusionshastighet på 16 mg/timme för att uppnå den önskade blodtryckssänkande effekten. Vid doser över 16 mg/timme var ökningarna 7 mg/timme. Den genomsnittliga infusionshastigheten för Cleviprex i ESCAPE-1 var 15,3 mg/timme och i ESCAPE-2 var den 5,1 mg/timme. Den genomsnittliga exponeringstiden i samma ESCAPE-studier var 30 minuter för de Cleviprex-behandlade patienterna.
Omkring 4 % av de Cleviprex-behandlade personerna i ESCAPE-1 och 41 % i ESCAPE-2 fick samtidiga vasodilatatorer under de första 30 minuterna av Cleviprex-administrationen.
Cleviprex sänkte blodtrycket inom 2-4 minuter. Förändringen i systoliskt blodtryck under 30 minuter för ESCAPE-1 (preoperativt) och ESCAPE-2 (postoperativt) visas i figur 1 och 2.
Figur 1: Medelförändring i systoliskt blodtryck (mmHg) under 30 minuters infusion, ESCAPE-1 (preoperativt)
Figur 2: Medelförändring i systoliskt blodtryck (mmHg) under 30 minuters infusion, ESCAPE-2 (postoperativt)
Förändringen i hjärtfrekvens under 30 minuter för ESCAPE-1 (preoperativ) och ESCAPE-2 (postoperativ) visas i figur 3 och 4.
Figur 3: Medelförändring i hjärtfrekvens (bpm) under 30 minuters infusion, ESCAPE-1 (preoperativ)
Figur 4: Medelförändring i hjärtfrekvens (bpm) under 30 minuters infusion, ESCAPE-2 (postoperativt)
I tre öppna kliniska fas 3-studier (ECLIPSE), 1512 patienter randomiserades till att få Cleviprex, nitroglycerin (perioperativ hypertoni), natriumnitroprussid (perioperativ hypertoni) eller nikardipin (postoperativ hypertoni) för behandling av hypertoni vid hjärtkirurgi. Den genomsnittliga exponeringen i ECLIPSE-studierna var 8 timmar vid 4,5 mg/timme för de 752 patienter som behandlades med Cleviprex. Blodtryckskontrollen bedömdes genom att mäta omfattningen och varaktigheten av SBP-exkursioner utanför det fördefinierade SBP-målintervallet före och efter operationen på 75-145 mmHg och det fördefinierade intraoperativa SBP-intervallet på 65-135 mmHg. I allmänhet var blodtryckskontrollen likartad med de fyra behandlingarna.
Svår hypertoni
Cleviprex utvärderades i en öppen, okontrollerad klinisk prövning (VELOCITY) på 126 patienter med svår hypertoni (SBP >180 mmHg eller diastoliskt blodtryck >115 mmHg). Cleviprex-infusionen inleddes med 2 mg/timme och upptitrerades var tredje minut, med en fördubbling upp till en maximal dos på 32 mg/timme enligt behov för att uppnå ett förspecificerat målblodtrycksintervall inom 30 minuter (primär endpoint). Övergången till oral antihypertensiv behandling bedömdes i upp till 6 timmar efter att Cleviprex-infusionen upphörde.
Blodtryckseffekten i denna studie visas i figur 5. Den genomsnittliga infusionshastigheten var 9,5 mg/timme. Den genomsnittliga exponeringstiden för Cleviprex var 21 timmar.
Figur 5: Genomsnittlig procentuell förändring av SBP (%) under de första 30 minuterna av infusionen, VELOCITY (svår hypertoni)
Oral antihypertensiv terapi instiftades 1 timme före det förväntade upphörandet av infusionen av Cleviprex. Övergång till oral antihypertensiv behandling inom 6 timmar efter att Cleviprex-infusionen avbrutits lyckades hos 91 % (115/126) av patienterna. Ingen patient fick intravenös antihypertensiv behandling återinsatt efter övergång till oral behandling.
Essentiell hypertoni
Cleviprex utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad, enkelblind, parallell 72 timmars kontinuerlig infusionsstudie på 61 lätta till måttliga essentiella hypertoniker. Det genomsnittliga utgångsblodtrycket var 151/86 mmHg.
Personerna randomiserades till placebo eller till 2, 4, 8 eller 16 mg/timme. Doser över 2 mg/timme startades vid 2 mg/timme och krafttitrerades i 2-faldiga steg med 3 minuters intervall. Blodtryck, hjärtfrekvens och blodnivåer av clevidipin mättes under infusionsperioden. Blodnivåerna övervakades 1 timme efter det att infusionen avbrutits. Blodtryck och hjärtfrekvens övervakades under 8 timmar och även 96 timmar efter det att infusionen avslutats. Effekten på det systoliska blodtrycket var relaterad till koncentrationen av clevidipin och plana vid högre uppmätta koncentrationer, med maximal effekt uppskattad till 25 % av det systoliska blodtrycket vid baslinjen. Den uppskattade infusionshastighet som var nödvändig för att uppnå hälften av denna maximala effekt var cirka 10 mg/timme.