Cobimetinib

Identifiering

Namn Cobimetinib Anslutningsnummer DB05239 Beskrivning

Cobimetinib är en oralt aktiv, potent och mycket selektiv liten molekyl som hämmar mitogenaktiverat proteinkinas-kinas 1 (MAP2K1 eller MEK1) och centrala komponenter i RAS/RAF/MEK/ERK-signalöverföringsvägen. Det har godkänts i Schweiz och USA i kombination med vemurafenib för behandling av patienter med obehandlade eller metastatiska BRAF V600-mutationspositiva melanom.

Typ Små molekyler Grupper som godkänts, Undersökningsstruktur

3D

Ladda ner

Liknande strukturer

.

Struktur för kobimetinib (DB05239)

×

Stäng

Viktmedelvärde: 531.318
Monoisotopiskt: 531.06306 Kemisk formel C21H21F3IN3O2 Synonymer

• Cobimetinib

Externa ID

• GDC 0973
• GDC-0973
• GDC0973
• RG 7420
• RG-7420
• RG7420
• RO5514041
• XL 518
• XL-518
• XL518

Pharmakologi

Farmakodynamik

Cobimetinib är en reversibel hämmare av mitogenaktiverat proteinkinas 1 (MAPK)/extracellulärt signalreglerat kinas 1 (MEK1) och MEK2. Prekliniska studier har visat att detta medel är effektivt för att hämma tillväxten av tumörceller som bär på en BRAF-mutation, som har visat sig vara associerad med många tumörtyper. MEK1 är ett threonin-tyrosinkinas och en nyckelkomponent i RAS/RAF/MEK/ERK-signalvägen som ofta aktiveras i mänskliga tumörer, och MEK1 krävs för överföring av tillväxtfrämjande signaler från många receptortyrosinkinaser. Cobimetinib används i kombination med vemurafenib eftersom den kliniska nyttan av en BRAF-hämmare begränsas av inneboende och förvärvad resistens. Reaktivering av MAPK-vägen är en viktig orsak till att behandlingen misslyckas i BRAF-muterade melanom, cirka ~80 % av melanomtumörerna blir BRAF-inhibitorresistenta på grund av reaktivering av MAPK-signalering. BRAF-inhibitorresistenta tumörceller är känsliga för MEK-hämning, varför cobimetinib och vemurafenib kommer att resultera i dubbel hämning av BRAF och dess nedströmsmål MEK.

Verkningsmekanism

MEK-hämmare Cobimetinib binder specifikt till och hämmar den katalytiska aktiviteten hos MEK1, vilket resulterar i en hämning av fosforylering och aktivering av extracellulärt signalrelaterat kinas 2 (ERK2) och minskad tumörcellsproliferation. Cobimetinib och vemurafenib riktar sig mot två olika kinaser i RAS/RAF/MEK/ERK-systemet.

Absorption

Biotillgängligheten av cobimetinib är 46 %, AUC och Cmax påverkas inte av mat.

Fördelningsvolym

806L hos cancerpatienter baserat på en populations-PK-analys.

Proteinbindning

95 % binds till humant plasmaprotein.

Metabolism

Cobimetinib metaboliseras huvudsakligen via CYP3A-oxidation och UGT2B7-glukuronidering utan att några större metaboliter bildas.

Eliminationsväg

76 % av dosen återfanns i feces med 6,6 % som oförändrat läkemedel. 17,8 % av dosen återfanns i urinen med 1,6 % som oförändrat läkemedel.

Halveringstid

Den genomsnittliga halveringstiden var 44 timmar.

Clearance

13,9L/h

Biverkningar

Toxicitet

De vanligaste biverkningarna (>20 %) för kobimetinib är diarré, fotosensitivitetsreaktioner, illamående, feber och kräkningar.

Berörda organismer

• Människor och andra däggdjur

Vägar Ej tillgängliga Farmakogenomiska effekter/ADRs Ej tillgängliga

Interaktioner

Läkemedelsinteraktioner

• Godkänd
• Vet-godkänd
• Nutraceutical
• Illicit
• Tillbakadragen
• Investigational
• Experimentell
• Alla droger

Droger	Interaktion
Integrera läkemedel-läkemedel interaktioner i din programvara
Abametapir	Serumkoncentrationen av kobimetinib kan öka när det kombineras med Abametapir.
Abatacept	Metabolismen av kobimetinib kan öka vid kombination med Abatacept.
Abemaciclib	Metabolismen av Abemaciclib kan minska vid kombination med kobimetinib.
Abirateron	Metabolismen av Cobimetinib kan minska vid kombination med Abirateron.
Acalabrutinib	Metabolismen av kobimetinib kan minska när det kombineras med Acalabrutinib.
Acenocoumarol	Metabolismen av Acenocoumarol kan minska när det kombineras med kobimetinib.
Acetaminofen	Metabolismen av kobimetinib kan öka vid kombination med acetaminofen.
Acetazolamid	Metabolismen av kobimetinib kan minska vid kombination med acetazolamid.
Acetylcystein	Utsöndringen av kobimetinib kan minska vid kombination med acetylcystein.
Adalimumab	Metabolismen av kobimetinib kan öka vid kombination med adalimumab.

Förbättra patientresultaten

Bygg effektiva beslutsstödsverktyg med branschens mest omfattande kontroll av läkemedelsinteraktioner.

Läs mer

Livsmedelsinteraktioner

• Undvik grapefruktprodukter. Grapefrukt hämmar metabolismen av cobimetinib genom CYP3A4-vägen och kan därför öka serumnivåerna av cobimetinib.
• Undvik Johannesört. Denna ört inducerar CYP3A4-metabolism, vilket kan minska serumnivåerna av cobimetinib.
• Tag med eller utan mat. Cobimetinibs biotillgänglighet påverkas inte av mat.

Produkter

Produktingredienser

Märkesvaror på recept

Namn	Dosering	Styrka	Rutt	Märktör	Marknadsföringsstart	Marknadsföringsslut	Region	Bild
Cotellic	Tablett, filmdragerad	20 mg/1	Oral	Genentech, Inc.	2015-11-10	Inte tillämpligt	US
Cotellic	Tablett	20 mg	Oral	Hoffmann La Roche	2016-04-06	Inte tillämpligt	Canada
Cotellic	Tablett, filmdragerad	20 mg/1mg	Oral	Delpharm Milano Srl	2015-11-10	2018-02-16	US
Cotellic	Tablett, filmdragerad	20 mg	Oral	Roche Registration Gmb H	202020-12-23	Inte tillämpligt	EU

Kategorier

ATC Koder L01XE38 – Cobimetinib

• L01XE – Proteinkinashämmare
• L01X – ANDRA ANTINEOPLASTIKA AGENTER
• L01 – ANTINEOPLASTIKA AGENTER
• L – ANTINEOPLASTIKA OCH IMMUNOMODULERANDE AGENTER

Läkemedelskategorier Kemisk taxonomiProvided by Classyfire Beskrivning Denna förening tillhör klassen av organiska föreningar som kallas anthranilamider. Dessa är aromatiska föreningar som innehåller en bensenkarboxamiddel som bär en amingrupp i bensenringens 2-position. Rike Organiska föreningar Överklass Benzenoider Klass Bensen och substituerade derivat Underklass Bensyror och derivat Direkt förälder Anthranilamider Alternativa föräldrar 2-aminobenzamider / 3-halobensoesyror och derivat / 4-halobensoesyror och derivat / Anilin och substituerade aniliner / Benzoylderivat / Jodbenzener / Fluorbenzener / Piperidiner / Arylfluorider / Aryljodider / Vinylogena amider / Tertiära amider av karboxylsyror / Tertiära alkoholer / 1,2-aminoalkoholer / Aminosyror och derivat / Azetidiner / Dialkylaminer / Azacykliska föreningar / Kolvävderivat / Organiska oxider / Organofluorider / Organopniktogena föreningar / Organoiodider visa 13 fler Substituenter 1,2-aminoalkohol / 2-aminobenzamid / 3-halobensoesyra eller derivat / 4-halobensoesyra eller derivat / Alkohol / Amin / Aminosyra eller derivat / Aminobenzamid / Aminobensoesyra eller derivat / Anilin eller substituerade aniliner / Anthranilamid / Aromatisk heteromonocyklisk förening / Arylfluorid / Arylhalogenid / Aryljodid / Azacykel / Azetidin / Benzoyl / Karboxamidgrupp / Karboxylsyraderivat / Fluorbensen / Halobensen / Halobensoesyra eller derivat / Kolvävderivat / Jodbenzen / Organisk kväveförening / Organisk oxid / Organisk syreförening / Organofluorid / Organohalogenförening / Organoheterocyklisk förening / Organoiodid / Organonitrogenförening / Organooxygenförening / Organopniktogenförening / Piperidin / Sekundär alifatisk amin / Sekundär amin / Tertiär alkohol / Tertiär karboxylsyraamid / Vinylogen amid visa 31 mer Molekylär ram Aromatiska heteromonocykliska föreningar Externa deskriptorer Ej tillgängliga

Kemiska identiteter

UNII ER29L26N1X CAS-nummer 934660-93-2 InChI Key BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Allmänna referenser

1. Garnock-Jones KP: Cobimetinib: Första globala godkännandet. Droger. 2015 Oct;75(15):1823-30. doi: 10.1007/s40265-015-0477-8.
2. Han K, Jin JY, Marchand M, Eppler S, Choong N, Hack SP, Tikoo N, Bruno R, Dresser M, Musib L, Budha NR: Populationsfarmakokinetik och doseringsimplikationer för kobimetinib hos patienter med solida tumörer. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Nov;76(5):917-24. doi: 10.1007/s00280-015-2862-0. Epub 2015 Sep 13.
3. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Riktad hämning av MEK1 med kobimetinib leder till differentiering och apoptos i neuroblastomceller. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
4. Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, Kloxin AM, Maverakis E: MEK-hämmare och deras potential vid behandling av avancerat melanom: fördelarna med kombinationsbehandling. Drug Des Devel Ther. 2015 Dec 21;10:43-52. doi: 10.2147/DDDT.S93545. eCollection 2016.
5. Takahashi RH, Choo EF, Ma S, Wong S, Halladay J, Deng Y, Rooney I, Gates M, Hop CE, Khojasteh SC, Dresser MJ, Musib L: Absorption, metabolism, utsöndring och bidraget från intestinala metabolismen till det orala omhändertagandet av kobimetinib, en MEK-hämmare, hos människor. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):28-39. doi: 10.1124/dmd.115.066282. Epub 2015 Oct 8.

Externa länkar KEGG Drug D10405 PubChem Compound 16222096 PubChem Substance 310264856 ChemSpider 17349374 BindingDB 50391802 RxNav 1722365 ChEBI 90851 ChEMBL CHEMBL2146883 ZINC ZINC000060325170 PharmGKB PA166160044 PDBe Ligand EUI RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Cobimetinib AHFS-koder

• 10:00.00 – Antineoplastiska medel

PDB Entries 4an2 / 4lmn / 6v2z / 7juy FDA label

Kliniska prövningar

Kliniska prövningar

Farmakoekonomi

Tillverkare

Förpackningsföretag

Doseringsformer

Priser Ej tillgängliga Patent

Patentnummer	Pediatrisk Utvidgning	Godkänd	Går ut (beräknat)	Region
US8362002	No	2013-01-29	2026-10-05	US
US7803839	Nej	2010-09-28	2027-02-01	US
US10478400	Nej	2019-11-19	2036-06-29	US
US10590102	Nej	2016-06-30	2036-06-30	US

Egenskaper

Tillstånd Fast form Experimentella egenskaper Ej tillgängliga Prognostiserat Egenskaper

Predicted ADMET Features Ej tillgänglig

Spectra

Mass Spec (NIST) Ej tillgänglig Spektrum

Mål

Typ Protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Ja

Åtgärder

Inhibitor

Allmän funktion Receptorsignalerande proteintyrosinfosfatasaktivitet Specifik funktion Proteinkinas med dubbel specificitet som fungerar som en viktig komponent i MAP-kinasets signaltransduktionsväg. Bindning av extracellulära ligander såsom tillväxtfaktorer, cytokiner och hormoner till… Gennamn MAP2K1 Uniprot ID Q02750 Uniprot Name Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Molekylvikt 43438.65 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Enzymer

Kind Protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Okänd

Åtgärder

Substrat

Allmän funktion Vitamin d3 25-.hydroxylasaktivitet Specifik funktion Cytokromer P450 är en grupp hem-thiolatmonooxygenaser. I levermikrosomer är detta enzym involverat i en NADPH-beroende elektrontransportväg. Det utför en mängd olika oxidationsreakt… Gennamn CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytokrom P450 3A4 Molekylvikt 57342.67 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
2. Budha NR, Ji T, Musib L, Eppler S, Dresser M, Chen Y, Jin JY: Utvärdering av cytokrom P450 3A4-medierad läkemedelsinteraktionspotential för kobimetinib med hjälp av fysiologiskt baserad farmakokinetisk modellering och simulering. Clin Pharmacokinet. 2016 Nov;55(11):1435-1445. doi: 10.1007/s40262-016-0412-5.

Kind Protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Okänd

Åtgärder

Substrat

Generell funktion Xenobiotikatransporterande atpasaktivitet Specifik funktion Energidriven utflödespump ansvarig för minskad läkemedelsackumulering i multiresistenta celler. Gennamn ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molekylvikt 141477,255 Da

1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.

Transportörer

Kind Protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Okänd

Åtgärder

Substrat

Svaga hämmare

Allmän funktion Natrium-oberoende transmembrantransportörsaktivitet för organiska anjoner Specifik funktion Förmedlar det Na(+)-oberoende upptaget av organiska anjoner, t.ex. pravastatin, taurokolat, metotrexat, dehydroepiandrosteronsulfat, 17-beta-glukuronosylestradiol, estronsulfat, prostagland… Gennamn SLCO1B1 Uniprot ID Q9Y6L6 Uniprot Name Solute carrier organic anion transporter family member 1B1 Molekylvikt 76447.99 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Kind Protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Okänd

Åtgärder

Substrat

Hämmare

Allmän funktion Natrium-oberoende transmembrantransportörsaktivitet för organiska anjoner Specifik funktion Förmedlar det Na(+)-oberoende upptaget av organiska anjoner, t.ex. 17-beta-glukuronosylestradiol, taurokolat, trijodtyronin (T3), leukotrien C4, dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) och metotre… Gennamn SLCO1B3 Uniprot ID Q9NPD5 Uniprot Name Solute carrier organic anion transporter family member 1B3 Molekylvikt 77402,175 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Kind Protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Okänd

Åtgärder

svag hämmare

Generell funktion Xenobiotikatransporterande atpasaktivitet Specifik funktion Uratexportör med hög kapacitet som fungerar i både njur- och extrarenal uratutsöndring. Spelar en roll i porfyrinhomeostasen eftersom det kan förmedla exporten av protoporhyrin IX (PPIX) både från och till… Gennamn ABCG2 Uniprot ID Q9UNQ0 Uniprot Name ATP-binding cassette sub-family G member 2 Molekylvikt 72313.47 Da

1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.

Kind Protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Okänd

Åtgärder

Substrat

Generell funktion Xenobiotikatransporterande atpasaktivitet Specifik funktion Energidriven effluxpump som ansvarar för minskad läkemedelsackumulering i multiresistenta celler. Gennamn ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molekylvikt 141477,255 Da

×

Förbättra patientresultaten

Bygg effektiva verktyg för beslutsstöd med branschens mest omfattande kontroll av interaktioner mellan läkemedel och läkemedel.

Läs mer

Medicin skapad den 21 oktober 2007 22:24 / Uppdaterad den 23 mars 2021 14:28