VARNINGAR
Inkluderat som en del av avsnittet ”FÖRSKRIVNINGAR”
FÖRSKRIVNINGAR
Hematologisk toxicitet/benmärgssuppression
Zidovudin, en komponent i COMBIVIR, har förknippats med hematologisk toxicitet inklusive neutropeni och anemi, särskilt hos patienter med avancerad hiv-1-sjukdom. COMBIVIR ska användas med försiktighet hos patienter som har benmärgskompromiss påvisad av granulocytantal mindre än 1 000 celler per mm3 eller hemoglobin mindre än 9,5 gram per dL .
Frekventa blodräkningar rekommenderas starkt hos patienter med avancerad hiv-1-sjukdom som behandlas med COMBIVIR. Periodiska blodräkningar rekommenderas för andra hiv-1-infekterade patienter. Om anemi eller neutropeni utvecklas kan dosavbrott behövas.
Myopati
Myopati och myosit, med patologiska förändringar som liknar dem som produceras av hiv-1-sjukdom, har förknippats med långvarig användning av zidovudin och kan därför förekomma vid behandling med COMBIVIR.
Mjölkacidos och svår hepatomegali med steatos
Mjölkacidos och svår hepatomegali med steatos, inklusive dödliga fall, har rapporterats vid användning av nukleosidanaloger, inklusive lamivudin och zidovudin (komponenter i COMBIVIR). En majoritet av dessa fall har inträffat hos kvinnor. Kvinnligt kön och fetma kan vara riskfaktorer för utveckling av mjölkacidos och svår hepatomegali med steatos hos patienter som behandlas med antiretrovirala nukleosidanaloger. Se fullständig ordinationsinformation för EPIVIR (lamivudin) och RETROVIR (zidovudin). Behandlingen med COMBIVIR ska avbrytas hos varje patient som utvecklar kliniska eller laboratoriefynd som tyder på mjölkacidos eller uttalad hepatotoxicitet, vilket kan inkludera hepatomegali och steatos även i avsaknad av markanta transaminasförhöjningar.
Patienter med saminfektion med hepatit B-virus
Postbehandling Exacerbationer av hepatit
Kliniska och laboratoriemässiga tecken på exacerbationer av hepatit har inträffat efter utsättning av lamivudin. Se fullständig förskrivningsinformation för EPIVIR (lamivudin). Patienterna bör övervakas noga med både klinisk och laboratorieuppföljning i minst flera månader efter avslutad behandling.
Uppkomst av lamivudinresistent HBV
Säkerheten och effekten av lamivudin har inte fastställts för behandling av kronisk hepatit B hos personer som är dubbelt infekterade med hiv-1 och HBV. Uppkomst av varianter av hepatit B-virus associerade med resistens mot lamivudin har rapporterats hos hiv-1-infekterade personer som har fått lamivudininnehållande antiretrovirala regimer i närvaro av samtidig infektion med hepatit B-virus. Se fullständig bruksanvisning för EPIVIR (lamivudin).
Användning med interferon- och ribavirinbaserade regimer
Patienter som får interferon alfa med eller utan ribavirin och COMBIVIR ska övervakas noga med avseende på behandlingsassocierade toxiciteter, särskilt leverdekompensation, neutropeni och anemi. Se fullständig förskrivningsinformation för EPIVIR (lamivudin) och RETROVIR (zidovudin). Avbrytande av COMBIVIR ska övervägas om det är medicinskt lämpligt. Dosminskning eller utsättning av interferon alfa, ribavirin eller båda bör också övervägas om förvärrade kliniska toxiciteter observeras, inklusive leverdekompensation (t.ex. Child-Pugh större än 6) (se fullständig bruksanvisning för interferon och ribavirin).
Exacerbation av anemi har rapporterats hos hiv-1/HCV-koinfekterade patienter som får ribavirin och zidovudin. Samtidig administrering av ribavirin och COMBIVIR rekommenderas inte.
Pankreatit
COMBIVIR ska användas med försiktighet hos patienter med anamnes på pankreatit eller andra betydande riskfaktorer för utveckling av pankreatit. Behandlingen med COMBIVIR ska omedelbart avbrytas om kliniska tecken, symtom eller laboratorieavvikelser som tyder på pankreatit uppträder .
Immunrekonstitutionssyndrom
Immunrekonstitutionssyndrom har rapporterats hos patienter som behandlats med antiretroviral kombinationsbehandling, inklusive COMBIVIR. Under den inledande fasen av antiretroviral kombinationsbehandling kan patienter vars immunsystem reagerar utveckla ett inflammatoriskt svar på indolenta eller kvarvarande opportunistiska infektioner (t.ex. Mycobacterium avium-infektion, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii-pneumoni , eller tuberkulos), vilket kan kräva ytterligare utvärdering och behandling.
Autoimmuna störningar (såsom Graves sjukdom, polymyosit och Guillain-Barrés syndrom) har också rapporterats uppträda i samband med immunkonstitution; tiden till insjuknande är dock mer varierande och kan uppträda många månader efter behandlingsstart.
Lipoatrofi
Behandling med zidovudin, en komponent i COMBIVIR, har förknippats med förlust av subkutant fett. Incidensen och svårighetsgraden av lipoatrofi är relaterad till kumulativ exponering. Denna fettförlust, som är tydligast i ansikte, lemmar och skinkor, kan vara endast delvis reversibel och förbättring kan ta månader till år efter byte till en regim som inte innehåller zidovudin. Patienterna ska regelbundet bedömas med avseende på tecken på lipoatrofi under behandling med zidovudinhaltiga produkter, och om det är möjligt ska behandlingen övergå till en alternativ regim om det finns misstanke om lipoatrofi.
Nonklinisk toxikologi
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet
Karcinogenicitet
Lamivudin:
Långsiktiga karcinogenicitetsstudier med lamivudin på möss och råttor visade inga tecken på karcinogen potential vid exponeringar upp till 10 gånger (möss) och 58 gånger (råttor) den humana exponeringen vid den rekommenderade dosen på 300 mg.
Zidovudin:
Zidovudin administrerades oralt i 3 doseringsnivåer till separata grupper av möss och råttor (60 honor och 60 hanar i varje grupp). Initiala dagliga engångsdoser var 30, 60 och 120 mg per kg per dag hos möss och 80, 220 och 600 mg per kg per dag hos råttor. Doserna hos möss minskades till 20, 30 och 40 mg per kg per dag efter dag 90 på grund av behandlingsrelaterad anemi, medan hos råttor endast den höga dosen minskades till 450 mg per kg per dag på dag 91 och sedan till 300 mg per kg per dag på dag 279.
I möss förekom 7 sent uppkomna (efter 19 månader) vaginala neoplasmer (5 icke-metastaserande skivepitelkarcinom, 1 skivepitelpapillom och 1 skivepitelpolyp) hos djur som fick den högsta dosen. Ett sent uppkommet skivepitelpapillom inträffade i vagina hos ett djur med medelhög dos. Inga vaginala tumörer hittades vid den lägsta dosen.
I råttor förekom 2 sent uppkomna (efter 20 månader), icke-metastaserande vaginala skivepitelcellscarcinom hos djur som fick den högsta dosen. Inga vaginala tumörer förekom vid den låga eller mellersta dosen hos råttor. Inga andra läkemedelsrelaterade tumörer observerades hos något av könen hos någon av de båda arterna.
Vid doser som gav upphov till tumörer hos möss och råttor var den uppskattade läkemedelsexponeringen (mätt med AUC) ungefär 3 gånger (mus) och 24 gånger (råtta) den uppskattade humana exponeringen vid den rekommenderade terapeutiska dosen på 100 mg var 4:e timme.
Det är inte känt hur förutsägbara resultaten av karcinogenicitetsstudier på gnagare kan vara för människor.
Mutagenicitet
Lamivudin:
Lamivudin var mutagent i ett L5178Y-lymfomförsök med mus och klastogent i ett cytogenetiskt försök med odlade mänskliga lymfocyter. Lamivudin var inte mutagent i en mikrobiell mutagenitetsanalys, i en in vitro celltransformationsanalys, i ett mikronukleustest för råttor, i en cytogenetisk analys av råttans benmärg och i en analys för oplanerad DNA-syntes i råttlever.
Zidovudin:
Zidovudin var mutagent i ett L5178Y-lymfomtest på mus, positivt i ett in vitro cellomvandlingstest, klastogent i ett cytogenetiskt test med hjälp av odlade humana lymfocyter och positivt i mikronukleustest på mus och råtta efter upprepade doser. Det var negativt i en cytogenetisk studie på råttor som fått en engångsdos.
Fertilitetsnedsättning
Lamivudin:
Lamivudin påverkade inte fertiliteten hos hane eller hona hos råttor vid doser upp till 4 000 mg per kg per dag, vilket var förknippat med koncentrationer som var ungefär 42 gånger (hane) eller 63 gånger (hona) högre än koncentrationerna (Cmax) hos människa vid dosen 300 mg.
Zidovudin:
Zidovudin, administrerat till han- och honråttor i doser upp till 450 mg per kg per dag, vilket är 7 gånger den rekommenderade vuxendosen (300 mg två gånger dagligen) baserat på kroppsytan, hade ingen effekt på fertiliteten baserat på befruktningsfrekvens.
Användning hos specifika populationer
Graviditet
Register över exponering under graviditet
Det finns ett register över exponering under graviditet som övervakar graviditetsutfall hos kvinnor som exponerats för COMBIVIR under graviditet. Vårdgivare uppmanas att registrera patienter genom att ringa Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) på 1-800-258-4263.
Risksammanfattning
Tillgängliga data från APR visar ingen skillnad i den totala risken för fosterskador för lamivudin eller zidovudin jämfört med bakgrundsfrekvensen för fosterskador på 2,7 % i referenspopulationen Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (se Data). I APR används MACDP som den amerikanska referenspopulationen för fosterskador i den allmänna befolkningen. MACDP utvärderar kvinnor och spädbarn från ett begränsat geografiskt område och omfattar inte resultat för födslar som inträffade vid mindre än 20 veckors graviditet. Andelen missfall rapporteras inte i APR. Den uppskattade bakgrundsfrekvensen för missfall i kliniskt erkända graviditeter i USA:s allmänna befolkning är 15-20 %. Bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd.
I reproduktionsstudier på djur resulterade oral administrering av lamivudin till dräktiga kaniner under organogenes i embryoletalitet vid systemisk exponering (AUC) som liknar den rekommenderade kliniska dosen; dock observerades inga negativa utvecklingseffekter vid oral administrering av lamivudin till dräktiga råttor under organogenes vid plasmakoncentrationer (Cmax) som var 35 gånger högre än den rekommenderade kliniska dosen. Administrering av oralt zidovudin till honråttor före parning och under hela dräktigheten resulterade i embryotoxicitet vid doser som gav en systemisk exponering (AUC) som var cirka 33 gånger högre än exponeringen vid den rekommenderade kliniska dosen. Ingen embryotoxicitet observerades dock efter oral administrering av zidovudin till dräktiga råttor under organogenesen vid doser som gav en systemisk exponering (AUC) som var cirka 117 gånger högre än exponeringen vid den rekommenderade kliniska dosen. Administrering av oralt zidovudin till dräktiga kaniner under organogenesen resulterade i embryotoxicitet vid doser som gav en systemisk exponering (AUC) som var cirka 108 gånger högre än exponeringen vid den rekommenderade kliniska dosen. Ingen embryotoxicitet observerades dock vid doser som gav en systemisk exponering (AUC) som var cirka 23 gånger högre än exponeringen vid den rekommenderade kliniska dosen (se Data).
Data
Data om människa
Lamivudin: Baserat på prospektiva rapporter till APR om över 11 000 exponeringar för lamivudin under graviditet som resulterade i levande födslar (inklusive över 4 500 exponeringar under den första trimestern), fanns det ingen skillnad mellan den totala risken för fosterskador för lamivudin jämfört med bakgrundsfrekvensen för fosterskador på 2,7 % i en amerikansk referenspopulation av MACDP. Prevalensen av fosterskador vid levande födslar var 3,1 % (95 % KI: 2,6 % till 3,6 %) efter exponering i första trimestern för lamivudininnehållande regimer och 2,8 % (95 % KI: 2,5 % till 3,3 %) efter exponering i andra/tredje trimestern för lamivudininnehållande regimer.
Farmakokinetiken för lamivudin undersöktes hos gravida kvinnor i samband med två kliniska prövningar som genomfördes i Sydafrika. I studien bedömdes farmakokinetiken hos 16 kvinnor vid 36 veckors graviditet som använde 150 mg lamivudin två gånger dagligen tillsammans med zidovudin, 10 kvinnor vid 38 veckors graviditet som använde 150 mg lamivudin två gånger dagligen tillsammans med zidovudin och 10 kvinnor vid 38 veckors graviditet som använde lamivudin 300 mg två gånger dagligen utan andra antiretrovirala läkemedel. Dessa prövningar var inte utformade eller utrustade för att ge information om effekt. Lamivudinkoncentrationerna var i allmänhet likartade i serumprover från moderns, neonatals och navelsträngens serum. I en undergrupp av försökspersoner samlades fostervattenprover in efter naturlig bristning av membranen och bekräftade att lamivudin passerar placenta hos människor. Baserat på begränsade data vid förlossningen var median (intervall) fostervattenkoncentrationerna av lamivudin 3,9 (1,2 till 12,8) gånger högre jämfört med den parade maternella serumkoncentrationen (n = 8).
Zidovudin: Baserat på prospektiva rapporter till APR om över 13 000 exponeringar för zidovudin under graviditet som resulterade i levande födslar (inklusive över 4 000 exponeringar under den första trimestern), fanns det ingen skillnad mellan den totala risken för fosterskador för zidovudin jämfört med bakgrundsfrekvensen för fosterskador på 2,7 % i en amerikansk referenspopulation av MACDP. Prevalensen av fosterskador hos levande födda var 3,2 % (95 % KI: 2,7 % till 3,8 %) efter första trimesterns exponering för zidovudininnehållande behandlingar och 2,8 % (95 % KI: 2,5 % till 3,2 %) efter andra/tredje trimesterns exponering för zidovudininnehållande behandlingar.
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes på hiv-1-infekterade gravida kvinnor för att fastställa nyttan av zidovudin för att förebygga hiv-1-överföring från mor till foster. Behandling med zidovudin under graviditeten minskade graden av hiv-1-överföring mellan mor och foster från 24,9 % för spädbarn födda av placebobehandlade mödrar till 7,8 % för spädbarn födda av mödrar som behandlats med zidovudin. Det fanns inga skillnader i graviditetsrelaterade biverkningar mellan behandlingsgrupperna. Av de 363 nyfödda som utvärderades förekom medfödda avvikelser med liknande frekvens mellan nyfödda födda till mödrar som fick zidovudin och nyfödda födda till mödrar som fick placebo. De observerade abnormaliteterna inkluderade problem i embryogenesen (före 14 veckor) eller upptäcktes på ultraljud före eller omedelbart efter initiering av prövningsläkemedlet .
Zidovudin har visat sig passera placentan och koncentrationerna i neonatalt plasma vid födseln var i stort sett lika med koncentrationerna i mödrarnas plasma vid förlossningen .
Djurdata
Lamivudin: Lamivudin administrerades oralt till dräktiga råttor (90, 600 och 4 000 mg per kg per dag) och kaniner (90, 300 och 1 000 mg per kg per dag samt 15, 40 och 90 mg per kg per dag) under organogenesen (på dräktighetsdagarna 7 till 16 och 8 till 20 ). Inga tecken på missbildningar hos foster på grund av lamivudin observerades hos råttor och kaniner vid doser som gav plasmakoncentrationer (Cmax) som var cirka 35 gånger högre än mänsklig exponering vid den rekommenderade dagliga dosen. Bevis på tidig embryoletalitet sågs hos kanin vid systemexponeringar (AUC) som liknar dem som observerats hos människa, men det fanns inga tecken på denna effekt hos råtta vid plasmakoncentrationer (Cmax) som var 35 gånger högre än mänsklig exponering vid den rekommenderade dagliga dosen. Studier på dräktiga råttor visade att lamivudin överförs till fostret genom placenta. I studien av fertilitet/pre- och postnatal utveckling hos råttor administrerades lamivudin oralt i doser på 180, 900 och 4 000 mg per kg och dag (från före parning till postnatal dag 20). I studien påverkades inte utvecklingen av avkomman, inklusive fertilitet och reproduktionsförmåga, av maternell administrering av lamivudin.
Zidovudin: En studie på dräktiga råttor (vid 50, 150 eller 450 mg per kg och dag med start 26 dagar före parning genom hela dräktigheten till postnatal dag 21) visade ökade fosterresorptioner vid doser som gav en systemisk exponering (AUC) som var cirka 33 gånger högre än exponeringen vid den rekommenderade dagliga dosen för människor (300 mg två gånger dagligen). I en oral studie av embryofetal utveckling hos råttor (vid 125, 250 eller 500 mg per kg per dag på dräktighetsdagarna 6 till 15) observerades dock inga fosterresorptioner vid doser som gav en systemisk exponering (AUC) som var cirka 117 gånger högre än exponeringen vid den rekommenderade dagliga dosen för människor. En oral studie av embryofetal utveckling hos kaniner (vid 75, 150 eller 500 mg per kg per dag på dräktighetsdagarna 6 till 18) visade ökade fosterresorptioner vid dosen 500 mg per kg per dag, vilket gav en systemisk exponering (AUC) som var cirka 108 gånger högre än exponeringen vid den rekommenderade dagliga dosen för människor; inga fosterresorptioner noterades dock vid doser upp till 150 mg per kg per dag, vilket gav en systemisk exponering (AUC) som var cirka 23 gånger högre än exponeringen vid den rekommenderade dagliga dosen för människor. Dessa orala embryo-fetala utvecklingsstudier på råtta och kanin visade inga tecken på fostermissbildningar med zidovudin. I en annan studie av utvecklingstoxicitet visade dräktiga råttor (doserade med 3 000 mg per kg per dag från dag 6 till 15 i dräktigheten) tydlig maternell toxicitet och en ökad förekomst av missbildningar hos foster vid exponeringar som var större än 300 gånger den rekommenderade dagliga dosen för människor baserat på AUC. Det fanns dock inga tecken på fostermissbildningar vid doser upp till 600 mg per kg per dag.
Amning
Risksammanfattning
Centers for Disease Control and Prevention rekommenderar att hiv-1-infekterade mödrar i USA inte ammar sina spädbarn för att undvika risk för postnatal överföring av hiv-1-infektion. Lamivudin och zidovudin finns i mänsklig mjölk. Det finns ingen information om effekterna av lamivudin eller zidovudin på det ammade spädbarnet eller om läkemedlens effekter på mjölkproduktionen. På grund av risken för (1) överföring av hiv-1 (hos hiv-negativa spädbarn), (2) utveckling av virusresistens (hos hiv-positiva spädbarn) och (3) biverkningar hos ett ammande spädbarn, instruera mödrar att inte amma om de får COMBIVIR.
Pediatrisk användning
COMBIVIR rekommenderas inte för användning hos pediatriska patienter som väger mindre än 30 kg eftersom det är en kombinationstablett med fast dos som inte kan justeras för denna patientpopulation .
Geriatrisk användning
Kliniska prövningar av COMBIVIR omfattade inte ett tillräckligt stort antal försökspersoner i åldrarna 65 år och äldre för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre personer. I allmänhet bör försiktighet iakttas vid administrering av COMBIVIR till äldre patienter som återspeglar den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion och av samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling .
Patienter med nedsatt njurfunktion
COMBIVIR rekommenderas inte till patienter med ett kreatininclearance som är mindre än 50 ml per min eftersom COMBIVIR är en kombination med fast dos och doseringen av de enskilda komponenterna inte kan justeras. Om en dosreduktion av lamivudin- eller zidovudinkomponenterna i COMBIVIR krävs för patienter med nedsatt njurfunktion ska de enskilda komponenterna användas .
Patienter med nedsatt leverfunktion
COMBIVIR är en kombination med fast dos och doseringen av de enskilda komponenterna kan inte justeras. Zidovudin elimineras huvudsakligen genom levermetabolism och zidovudinkoncentrationerna ökar hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket kan öka risken för hematologisk toxicitet. Frekvent övervakning av hematologiska toxiciteter rekommenderas.