Corlanor

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Corlanor blockerar den hyperpolarisationsaktiverade cykliska nukleotid-gaterade (HCN)-kanalen som är ansvarig för pacemakern If-strömmen som reglerar hjärtfrekvensen. I kliniska elektrofysiologiska studier var kardiovaskulära effekter mest uttalade i den sinoatriella (SA) noden, men förlängning av AH-intervallet har förekommit liksom förlängning av PR-intervallet. Det fanns ingen effekt på ventrikulär repolarisering och inga effekter på myokardisk kontraktilitet.

Corlanor kan också hämma den retinala strömmen Ih. Ih ärinvolverad i att begränsa retinala reaktioner på starka ljusstimuli. Under utlösande omständigheter (t.ex. snabba förändringar i ljusstyrka) kan en partiell hämning av Ih av Corlanor ligga bakom de ljusfenomen som patienterna upplever. Ljusfenomen (fosfenes) beskrivs som en övergående ökad ljusstyrka i ett begränsat område av synfältet.

Farmakodynamik

Corlanor orsakar en dosberoende minskning av hjärtfrekvensen.Effektens storlek är beroende av baslinjehjärtfrekvensen (dvs. en större minskning av hjärtfrekvensen sker hos försökspersoner med högre baslinjehjärtfrekvens). Vid rekommenderade doser är minskningen av hjärtfrekvensen cirka 10 bpm i vila och under träning. Analys av minskning av hjärtfrekvensen i förhållande till dosen visar på en platåeffekt vid doser > 20 mg två gånger dagligen. I en studie av försökspersoner med befintlig sjukdom i ledningsnätet (AV-block av första eller andra graden eller vänster eller höger grenblock) som kräver elektrofysiologisk undersökning, gavs ivabradin i.v. (0.20 mg/kg) saktade den totala hjärtfrekvensen med cirka 15 bpm, ökade PR-intervallet (29 msek) och ökade AH-intervallet (27 msek).

Corlanor har inga negativa inotropa effekter.Ivabradin ökar det okorrigerade QT-intervallet med sänkning av hjärtfrekvensen, men orsakar inte en hastighetskorrigerad förlängning av QT.

Farmakokinetik

Toppkoncentrationen (Cmax) och arean under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC) är likartad för ivabradin och S 18982 mellan oral lösning och tabletter för samma dos.

Absorption och biotillgänglighet

Efter oral administrering uppnås toppkoncentrationen av ivabradin i plasma inom cirka 1 timme under fastande förhållanden.Den absoluta orala biotillgängligheten av ivabradin är cirka 40 % på grund av förstapasseliminering i tarmen och levern.

Mat fördröjer absorptionen med cirka 1 timme och ökar plasmaexponeringen med 20 % till 40 %. Corlanor ska tas med mat.

Ivabradin är cirka 70 % plasmaproteinbundet och distributionsvolymen vid steady state är cirka 100 L.

Metabolism och utsöndring

Farmakokinetiken för ivabradin är linjär över ett oralt dosintervall från 0,5 mg till 24 mg. Ivabradin metaboliseras i stor utsträckning i levern och tarmarna genom CYP3A4-medierad oxidation. Den viktigaste metaboliten är det N-desmetylerade derivatet (S 18982), som är ekvivalent med ivabradin och cirkulerar vid koncentrationer som är ungefär 40 % av ivabradins. Det N-desmetylerade derivatet metaboliseras också av CYP3A4. Ivabradins plasmanivåer minskar med en distributionshalveringstid på 2 timmar och en effektiv halveringstid på cirka 6 timmar.

Det totala clearancevärdet för ivabradin är 24 L/h, och det renala clearancevärdet är cirka 4,2 L/h, med ~ 4 % av en oral dos som utsöndras oförändrat i urinen. Utsöndringen av metaboliter sker i liknande utsträckning via feces och urin.

Läkemedelsinteraktioner

Effekterna av samadministrerade läkemedel (CYP3A4-hämmare, substrat, inducerare och andra samtidigt administrerade läkemedel) på Corlanors farmakokinetik har studerats i flera singel- och flerdosstudier. Farmakokinetiska mått som visar omfattningen av dessa interaktioner presenteras i figur 2.

Figur 2: Samadministrerade läkemedels inverkan på Corlanors farmakokinetik

Digoxinexponeringen förändrades inte vid samtidig administrering med ivabradin. Ingen dosjustering krävs när ivabradin administreras samtidigt med digoxin.

Ivabradins effekt på metforminets farmakokinetik

Ivabradin, doserat med 10 mgtvå gånger dagligen till steady state, påverkade inte farmakokinetiken för metformin (ett känsligt substrat för organiska katjontransportörer). De geometriska medelvärdena (90 % konfidensintervall) för förhållandet mellan Cmax och AUCinf för metformin, med och utan ivabradin, var 0,98 respektive 1,02. Nodosjustering krävs för metformin när det administreras med Corlanor.

Specifika populationer

Ålder

Ingen farmakokinetisk skillnad (AUC eller Cmax) har observerats mellan äldre (≥ 65 år) eller mycket äldre (≥ 75 år) patienter och den totala patientpopulationen .

Hepatisk funktionsnedsättning

På patienter med lätt (Child-Pugh A) och måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion var farmakokinetiken för Corlanor likartad med den hos patienter med normal leverfunktion. Inga data finns tillgängliga hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) .

Renalt nedsatt funktion

Renalt nedsatt funktion (kreatininclearance från 15 till 60 ml/min) har minimal effekt på farmakokinetiken av Corlanor. Inga data finns tillgängliga för patienter med kreatininclearance under 15 mL/min.

Pediatrik

Farmakokinetiken för ivabradin och huvudmetaboliten S 18982 utvärderades hos 70 pediatriska patienter med dilaterad kardiomyopati och symtomatisk kronisk hjärtsvikt i åldrarna 6 månader till under 18 år som fick ivabradin två gånger dagligen .Exponeringen av ivabradin och metaboliten S 18982 mättes efter viktbaserad dosering och dostitrering utformad för att nå en dos som möjliggör en minskning av hjärtfrekvensen med 20 % utan att framkalla bradykardi och/eller tecken eller symtom som är relaterade till bradykardi. Analyser visade att förhållandet mellan exponering och minskning av hjärtfrekvensen var likartat i olika åldersgrupper av barn och vuxna. Steadystatexponeringar av ivabradin och S 18982 efter underhållsdoser hos pediatriska patienter liknar de exponeringar som uppnås hos vuxna hjärtsviktspatienter som får 5 mg BID.

Djurens toxikologi och/eller farmakologi

Reversibla förändringar i näthinnefunktionen observerades hos hundar som fick ivabradin oralt i totala doser på 2, 7 eller 24 mg/kg/dygn (ungefär 0,6 till 50 gånger exponeringen för människor vid MRHD baserat på AUC0-24h)i 52 veckor. Retinal funktion bedömd med elektroretinografi visade minskningar av svaren i konesystemet, som vände inom en vecka efter dosering, och var inte förknippade med skador på okulära strukturer som utvärderades med ljusmikroskopi. Dessa data är förenliga med den farmakologiska effekten avivabradin relaterad till dess interaktion med hyperpolarisationsaktiverade Ih-strömmar i näthinnan, som delar homologi med hjärtats pacemaker If-ström.

Kliniska studier

Hjärtsvikt hos vuxna patienter

SHIFT

The Systolic Heart failure treatment with the If inhibitorivabradine Trial (SHIFT) var en randomiserad, dubbelblind studie som jämförde Corlanor och placebo hos 6558 vuxna patienter med stabil hjärtsvikt av NYHA-klass II till IV, vänster kammares ejektionsfraktion ≤ 35 % och hjärtfrekvens i vila ≥ 70 bpm. Patienterna måste ha varit kliniskt stabila i minst 4 veckor på en optimerad och stabil klinisk regim, som inkluderade maximalt tolererade doser av betablockerare och, i de flesta fall, ACE-hämmare eller ARB:er, spironolakton och diuretika, med vätskeansamling och symtom på trängselminimering. Patienterna måste ha varit inlagda på sjukhus för hjärtsvikt inom 12 månader före studiestart.

Den underliggande orsaken till hjärtsvikt var kranskärlssjukdom hos 68 % av patienterna. Vid baslinjen var cirka 49 % av de randomiserade personerna i NYHA-klass II, 50 % i NYHA-klass III och 2 % i NYHA-klass IV. Den genomsnittliga vänsterkammarens ejektionsfraktion var 29 %. Alla försökspersoner inleddes medCorlanor 5 mg (eller motsvarande placebo) två gånger dagligen och dosen ökades till7,5 mg två gånger dagligen eller minskades till 2,5 mg två gånger dagligen för att bibehålla vilohjärtfrekvensen mellan 50 och 60 bpm, beroende på vad som tolererades. Den primära endpointen var en sammansättning av den första förekomsten av antingen sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär död.

De flesta patienterna (89 %) tog betablockerare, med 26 % på guideline-definierade dagliga måldoser. De främsta orsakerna till att man inte fick måldoserna av betablockerare vid baslinjen var hypotoni (45 % av patienterna som inte fick måldoserna), trötthet (32 %), dyspné (14 %), yrsel (12 %), anamnes på hjärtdekompensation (9 %) och bradykardi (6 %). För de 11 % av patienterna som inte fick någon betablockerare vid baslinjen var de främsta orsakerna kroniskobstruktiv lungsjukdom, hypotoni och astma. De flesta patienterna tog också ACE-hämmare och/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %) och antialdosteronmedel (60 %). Få patienter hade en implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) (3,2 %) eller en anordning för kardiell resynkroniseringsterapi (CRT) (1,1 %). Medianuppföljningen var 22,9 månader. Vid 1 månad tog 63 %, 26 % och 8 % av de Corlanorbehandlade patienterna 7,5, 5 och 2,5 mg BID, medan 3 % hade avbrutit läkemedlet, främst på grund av bradykardi.

SHIFT visade att Corlanor minskade risken för detkombinerade effektmåttet sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär död baserat på en tid-till-händelse-analys (hazardkvot: 0,82, 95 % konfidensintervall: 0,75, 0,90, p < 0,0001) (tabell 3). Behandlingseffekten återspeglade endast en minskning av risken för sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt; det fanns ingen gynnsam effekt på dödlighetskomponenten i den primära slutpunkten. I den totala behandlingspopulationen hade Corlanor en nostatiskt signifikant fördel på kardiovaskulär död.

Tabell 3: SHIFT – Förekomst av den primära sammansatta slutpunkten och komponenter

Endpunkt	Corlanor (N = 3241)			Placebo (N = 3264)			Farorhållande till riskförhållande		p-värde
	n	%	PY%	n	%	PY%
Primär sammansatt endpoint: Tid till första sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär deatha	793	24,5	14,5	937	28.7	17,7	0,82		< 0,0001
Sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5					288	8,9	4,8	277	8,5	4,5	4.7
Hospitalisering på grund av förvärrad hjärtsviktb	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0,74
Kardiovaskulär dödb	449	13,9	7,5	491	15,0	8,3	0.91
a Försökspersoner som avled samma kalenderdag som deras första sjukhusvistelse på grund av förvärrad hjärtsvikt räknas under kardiovaskulär död. b Analyser av komponenterna i den primära sammansatta slutpunkten var inte prospektivt planerade att justeras för multiplicitet. N: antal patienter i riskzonen; n: antal patienter som upplevt slutpunkten; %: incidensfrekvens = (n/N) × 100; % PY: årlig incidensfrekvens = (n/antal patientår) × 100; KI: konfidensintervall Riskförhållandet mellan behandlingsgrupperna (ivabradin/placebo) skattades baserat på en justerad Cox-proportional hazard-modell med beta-blockerarintag vid randomisering (ja/nej) som en kovariat; p-värde: Kaplan-Meier-kurvan (figur 3) visar tiden till första förekomsten av det primära sammansatta effektmåttet sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär död i den totala studien. Figur 3: SHIFT: Time to First Event of PrimaryComposite Endpoint Ett brett spektrum av demografiskakaraktäristika, sjukdomsegenskaper i utgångsläget och samtidiga läkemedel i utgångsläget undersöktes för att se om de hade någon påverkan på resultaten. Många av dessa resultat visas i figur 4. Sådana analyser måste tolkas med försiktighet, eftersom skillnaderna kan återspegla slumpens spel bland ett stort antal analyser. De flesta av resultaten visar effekter som överensstämmer med det övergripande studieresultatet. Corlanors nytta på den primära ändpunkten i SHIFT verkade minska i takt med att dosen av betablockerare ökade,med liten eller ingen nytta påvisad hos patienter som tog riktlinjedestinerade måldoser av betablockerare. Figur 4: Behandlingens effekt på den primära sammansatta slutpunkten i undergrupper Anm.: I figuren ovan presenteraseffekter i olika undergrupper, som alla är baslinjegenskaper. De 95-procentiga konfidensgränser som visas tar inte hänsyn till antalet gjorda jämförelser och återspeglar kanske inte effekten av en viss faktor efter justering för alla andra faktorer. Uppenbar homogenitet eller heterogenitet mellan grupper bör inte övertolkas. BEAUTIFUL And SIGNIFY: No Benefit In Stable Coronary Artery Disease With Or Without Stable Heart Failure BEAUTIFUL var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 10 917 vuxna patienter med kranskärlssjukdom, nedsatt systolisk funktion i vänster kammare (ejektionsfraktion< 40 %) och hjärtfrekvens i vila ≥ 60 bpm. Patienterna hade stabila symtom på hjärtsvikt och/eller angina pectoris i minst 3 månader och fick konventionella kardiovaskulära läkemedel i stabila doser i minst 1 månad. betablockerare krävdes inte, och det fanns inte heller något protokoll som krävde att man skulle uppnå några specifika doseringsmål för patienter som tog betablockerare. Patienterna randomiserades 1:1 till Corlanor eller placebo i en initialdos på 5 mg två gånger dagligen med en dosökning till 7 mg.5 mg två gånger dagligen beroende på hjärtfrekvens i vila och tolerabilitet. Det primära effektmåttet var den sammanlagda tiden till första kardiovaskulära dödsfall, sjukhusvistelse för akuta hjärtinfarkt eller sjukhusvistelse för nytillkommen eller förvärrad hjärtsvikt.De flesta patienterna tillhörde NYHA-klass II (61,4 %) eller klass III (23,2 %) – ingen tillhörde klass IV. Under en medianuppföljning på 19 månader påverkade Corlanor inte signifikant den primära sammansatta slutpunkten (HR 1,00, 95 % CI = 0,91, 1,10). SIGNIFY var en randomiserad, dubbelblind studie där Corlanor eller placebo administrerades till 19 102 vuxna patienter med stabil kranskärlssjukdom men utan kliniskt uppenbar hjärtsvikt (NYHA-klass I).Betablockerare var inte nödvändiga. Corlanor inleddes med en dos på 7,5 mg två gånger dagligen och dosen kunde ökas till så mycket som 10 mg två gånger dagligen eller minskas till 5,0 mg två gånger dagligen för att uppnå en målpuls på 55-60 bpm. Den primära endpointen var en sammansättning av den första förekomsten av antingen kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt. Under en medianuppföljning på 24,1 månader påverkade Corlanor inte signifikant den primära sammansatta slutpunkten (HR 1,08, 95 % CI = 0,96, 1,20). Hjärtsvikt hos pediatriska patienter Då Corlanor var effektivt när det gällde att förbättra utfallet hos patienter med dilaterad kardiomyopati (DCM) i SHIFT, ansågs effekten på hjärtfrekvensen utgöra en rimlig grund för att dra slutsatsen att det finns kliniska fördelar hos pediatriska patienter med DCM. Därför utvärderades Corlanors effekt på hjärtfrekvensen i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på barn med symtomatisk DCM. Studien samlade in data från 116 patienter i åldrarna 6 månader till mindre än 18 år med DCM i sinusrytm, NYHA/Ross klass II till IV hjärtsvikt och vänsterkammarens ejektionsfraktion ≤ 45 %. Patienterna måste ha varit kliniskt stabila i minst 4 veckor och stått under optimerad medicinsk behandling med en högsta hjärtfrekvens (HR) som uppfyllde följande kriterier: HR ≥ 105 bpm i åldersgruppen 6 – 12 månader. HR ≥ 95 bpm i åldersgruppen 1 – 3 år. HR ≥ 75 bpm i åldersgruppen 3 – 5 år. HR ≥ 70 bpm i åldersgruppen 5 – 18 år. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att fåCorlanor eller placebo. Doserna av studieläkemedlet titrerades under en period på 2 till 8 veckor för att uppnå en minskning av hjärtfrekvensen med 20 % utan att inducera bradykardi. Målsättningen för minskningen av hjärtfrekvensen uppnåddes i slutet av titreringsperioden i en betydligt högre andel av patienterna med Corlanor jämfört med placebo (72 % respektive 16 %; Odds Ratio = 15; 95 % KI = ). En statistiskt signifikant minskning av hjärtfrekvensen observerades med Corlanor jämfört med placebo i slutet av titreringsperioden (-23 ± 11 bpm respektive -2 ± 12 bpm).