Historien utspelar sig i den fiktiva staden Castle Rock, Maine, där många King-historier utspelar sig. Berättelsen kretsar kring två lokala familjer och varvas med vinjetter från olika andra invånares till synes vardagliga liv. Det finns inga kapitelrubriker, men avbrott mellan passagerna visar när berättelsen byter till ett annat perspektiv.
Medelklassfamiljen Trentons har nyligen flyttat till Castle Rock från New York City och har med sig sin fyraårige son Tad. Vic Trenton upptäcker att hans fru Donna nyligen har haft en affär med en tennisspelare vid namn Steve Kemp. Mitt i dessa spänningar i hushållet går Vics reklambyrå, Ad Worx, i konkurs på grund av en skandal om en flingor som heter Red Razberry Zingers. Vic och hans affärspartner Roger Breakstone tvingas resa bort från stan och lämnar Tad och Donna ensamma hemma.
Den blåa familjen Cambers är sedan länge bosatta i Castle Rock. Joe är en mekaniker som dominerar och misshandlar sin fru Charity och deras tioåriga son Brett. Charity vinner en lottovinst på 5 000 dollar och använder pengarna för att lura Joe att låta henne ta med Brett på en resa för att besöka Charitys syster Holly i Connecticut. Joe går med på det och planerar i hemlighet att använda tiden till att göra en nöjesresa till Boston med sin vän och alkoholiserade pensionerade veterinärgranne Gary Pervier.
Medan Cambers gör sig redo för sina respektive resor jagar deras hund Cujo, en stor godmodig Sankt Bernhard, en vildkanin på fälten runt deras hus och sticker in huvudet i ingången till en liten kalkstensgrotta. En fladdermus biter honom på näsan och smittar honom med rabies. Charity och Brett lämnar staden, och medan de är borta dödar Cujo Gary Pervier och så småningom även Joe Camber.
Donna, som är ensam hemma med Tad, tar med sig deras trasiga Ford Pinto till familjen Cambers för reparation. Bilen går sönder i Cambers trädgård, och när Donna försöker hitta Joe dyker Cujo upp och attackerar henne. Hon klättrar tillbaka in i bilen när Cujo börjar attackera. Donna och Tad är instängda i bilen, vars interiör blir allt hetare i sommarsolen. Under ett flyktförsök blir Donna biten i magen och benet, men lyckas överleva och fly tillbaka in i bilen. Hon planerar att springa till huset men överger idén eftersom hon fruktar att dörren kommer att vara låst och att hon därefter kommer att dödas av Cujo och lämna sin son ensam.
Vic återvänder till Castle Rock efter flera misslyckade försök att kontakta Donna och får veta av polisen att Steve Kemp, mannen som Donna hade en affär med, är misstänkt för att ha plundrat sitt hem och eventuellt kidnappat Donna och Tad. För att undersöka alla ledtrådar skickar delstatspolisen Castle Rocks sheriff George Bannerman ut till Cambers hus, men Cujo attackerar och dödar honom. Donna, efter att ha bevittnat attacken och insett att Tad riskerar att dö av uttorkning, bekämpar Cujo och dödar honom. Vic anländer till platsen med myndigheterna strax därefter, men Tad har redan dött av uttorkning och värmeslag. Donna förflyttas till sjukhus och Cujos huvud avlägsnas för en biopsi för att kontrollera om han har rabies innan hans kvarlevor kremeras.
Romanen slutar flera månader senare med att både Trenton- och Camber-familjerna försöker gå vidare med sina liv. Donna har avslutat sin behandling mot rabies och hennes äktenskap med Vic har överlevt. Charity ger Brett en ny, vaccinerad valp som heter Willie. I ett efterord står det att hålet som Cujo jagade in kaninen i inte upptäcktes. Det påminner också läsaren om att Cujo var en bra hund som alltid försökte göra sina ägare glada, men rabiesens härjningar drev honom till våld.