Den ursprungliga Cumberland Infirmary är en klass II*-listad byggnad som ritades av Richard Tattersall och byggdes av Messrs Robinson and Bennet, entreprenörer i Preston, mellan 1830 och 1832. En ny flygel invigdes av grevinnan av Lonsdale i oktober 1911. Nancy Roper, grundaren av Roper-Logan-Tierney-sjuksköterskeprocessen, arbetade på 1950-talet som överordnad sjuksköterskelärare på sjukhuset. Ytterligare en utbyggnad öppnades av prinsessan Anne 1975.
Det nuvarande Cumberland Infirmary upphandlades 1997 genom ett kontrakt för ett privat finansieringsinitiativ (Private Finance Initiative), vilket var det första sjukhuset att vara obligationsfinansierat. Health Management (Carlisle) plc, ett 50/50-igt dedikerat joint venture-bolag som bildades av AMEC och Interserve (Facilities Management) Ltd, fick en 45-årig koncessionsperiod. Sjukhuset, som byggdes av AMEC, kostade 65 miljoner pund att bygga.
Sjukhuset Cumberland Infirmary är en sammanslagning av tre tidigare sjukhus, nämligen det tidigare Cumberland Infirmary, Carlisle City General Hospital och Carlisle City Maternity Hospital, och tillhandahåller 444 bäddar för lokalsamhället. Sjukhuset invigdes officiellt av den brittiske premiärministern Tony Blair den 16 juni 2000.
Under 2015 konstaterades i en rapport beställd av North Cumbria University Hospitals NHS Trust att de installerade brandskyddsmaterialen inte uppfyllde den erforderliga skyddsstandarden för att möjliggöra en säker evakuering och förhindra att en brand sprider sig i byggnaden. Byggnaden beskrevs av sekreteraren för Cumbrias brandkårsfederation som ”en av Carlisles största brandrisker”. Trust sa att detta inte var första gången som de hade upptäckt stora brister i PFI-systemet.