Dr. Dunbars forskning inom avdelningen för translationell stamcellsbiologi (Translational Stem Cell Biology Branch (TSCBB)) sträcker sig från grundläggande laboratoriestudier till banbrytande kliniska prövningar med inriktning på stamcellsbiologi och hematopoiesis – utveckling och differentiering av benmärgsstamceller till flera olika typer av blodceller. Hematopoiesis sker under hela livet, och störningar i dessa processer kan vara förknippade med låga blodvärden, t.ex. vid aplastisk anemi eller leukemi. En stor del av forskningen inom TSCBB är inriktad på att förstå processen för hematopoiesis när den sker i kroppen, med hjälp av avancerad molekylär teknik, t.ex. genetisk barcoding och analyser av genuttryck i enstaka celler, för att förstå ”släktträdet” som förbinder stamcellerna med deras dotterceller och så småningom med mogna blodkroppar som cirkulerar i blodet. I över tjugofem år har Dunbars forskargrupp använt sig av transplantationsmodellen för rhesusmakaker för att studera hematopoiesis, med unik relevans för förståelsen av mänsklig hematopoiesis. Dessa studier har gett insikter om stamcellsfrekvens, livslängd, åldrande, geografisk placering och differentiering. Nyligen gav denna forskningsmetod det första direkta beviset för självförnyelse och långsiktig persistens av mogna naturliga mördarceller, en dåligt förstådd cellpopulation som kan bekämpa cancer och virusinfektioner, med relevans för upprätthållandet av NK-cellernas minne.
TSCBB arbetar också med att utforma och optimera metoder för att genetiskt modifiera eller korrigera hematopoietiska stamceller, med direkt överföring till genterapier för människor. Forskargruppen har fokuserat på att förstå och förbättra säkerheten och effektiviteten hos en mängd olika genöverföringsvektorer som integreras i arvsmassan hos hematopoietiska stamceller, inklusive murina retrovirus, fågelretrovirus och lentivirus. Dessa translationella studier har gett viktig information för att förbättra kliniska genterapier som är inriktade på blodsjukdomar som ärftliga immunbrister och sicklecellanemi. På senare tid har gruppen fokuserat på genredigeringsteknik, t.ex. CRISPR/Cas9, för att korrigera eller ändra genomet vid specifika genmål med snabba framsteg, skapa modeller för åldrande av mänskliga hematopoietiska stamceller och använda genredigering för att övervinna potentiella toxiciteter hos CAR-T-celler riktade mot leukemi.
TSCBB har också fokuserat på andra typer av stamceller, särskilt inducerade pluripotenta stamceller (iPSC), med hjälp av teknik för att omvandla vilken vuxen celltyp som helst till mycket primitiva stamceller som kan regenerera alla typer av vävnader och organ. Dunbars forskargrupp var först med att skapa iPSC från rhesusmakaker och har sedan använt iPSC-modellen från rhesusmakaker för att utveckla säkra och effektiva metoder för förnyelse av vävnader och organ. Aktiva forskningsinriktningar omfattar testning av hjärtregenerering in vivo från iPSC från rhesusmakaker efter hjärtinfarkt.
I samarbete med andra NHLBI-forskare har dr Dunbar och hennes grupp lett banbrytande försök att stimulera humana hematopoetiska stamceller in vivo, framför allt hos patienter med svår refraktär aplastisk anemi. Det småmolekylära orala läkemedlet eltrombopag visade sig förbättra blodvärdena hos patienter med detta tillstånd i ungefär 50 procent av fallen, och denna NHLBI-studie resulterade i det första FDA-godkännandet av ett nytt läkemedel för behandling av aplastisk anemi på över 30 år.
- NHLBI Orloff Award 2015: Cynthia Dunbar
- NCBI PubMed-publikationer: Dunbar CE