Study Oversight
Studien genomfördes och övervakades i enlighet med Helsingforsdeklarationen och riktlinjerna för god klinisk praxis och rapporteras i enlighet med protokollet och planen för statistisk analys som ingår i protokollet14 som finns tillgängligt tillsammans med den fullständiga texten av denna artikel på NEJM.org. Health Research Council of New Zealand finansierade studien, inklusive ersättning till Quitline, som anlitades för att rekrytera deltagare. Cytisin tillhandahölls utan kostnad av tillverkaren, Sopharma. Forskningsrådet, Sopharma och Extab Corporation hade ingen roll i utformningen av studien, insamlingen, analysen eller tolkningen av data eller skrivandet av rapporten för publicering. Protokollet godkändes av Nya Zeelands multiregionala etikkommitté och av Standing Committee on Therapeutic Trials. Alla deltagare gav muntligt informerat samtycke. Alla författare var involverade i utformningen och genomförandet av studien och i skrivandet av manuskriptet. Den första och andra författaren övervakade genomförandet av studien, den sjunde författaren utförde alla statistiska analyser och den första författaren övervakade skrivandet av manuskriptet.
Deltagare
Denna parallellgrupps randomiserade, kontrollerade, icke-underlägsenhetsstudie genomfördes i Nya Zeeland.14 Den första randomiseringen genomfördes den 29 mars 2011 och den sista uppföljningen ägde rum den 4 februari 2013. Rökare rekryterades via Nya Zeelands nationella slutavgiftslinje. För att ingå i studien måste deltagarna vara minst 18 år gamla, dagliga rökare och motiverade att sluta röka. Potentiella deltagare uteslöts om de var gravida eller ammade, tog läkemedel för rökavvänjning, deltog i ett annat rökavvänjningsprogram eller en annan studie, hade självrapporterat feokromocytom, hade ett systoliskt blodtryck över 150 mm Hg, ett diastoliskt blodtryck över 100 mm Hg eller båda, hade schizofreni eller hade haft en självrapporterad hjärt-kärlhändelse under de två veckorna före inskrivningen i studien.
Randomisering
Allmänna deltagare som var berättigade och som hade ringt till en uppsägningslinje fördelades slumpmässigt, via dator, till nikotinersättningsterapi eller cytisin i ett 1:1-förhållande. Randomiseringen stratifierades med hjälp av minimering enligt kön, etnicitet (Maori, Pacific Islander eller icke-Maori och icke-Pacific Islander) och cigarettberoende, vilket fastställdes med hjälp av Fagerström-testet för cigarettberoende, där rökare tilldelades en av två grupper: de med poäng på 5 eller lägre, vilket indikerar lägre beroende, och de med poäng över 5, vilket indikerar större beroende15,16 . Deltagare och forskare som samlade in resultatdata var medvetna om behandlingstilldelningen.
Förfaranden
Alla deltagare erbjöds lågintensivt beteendestöd via telefon (i genomsnitt tre samtal på 10-15 minuter vardera från Quitline-rådgivare under en period av 8 veckor). Deltagare som tilldelats nikotinersättningsbehandling fick kuponger från Quitline som kunde lösas in på samhällsapotek för nikotinplåster (i doser på 7 mg, 14 mg eller 21 mg) och för tuggummi (2 mg eller 4 mg) eller sugtabletter (1 mg eller 2 mg) eller både tuggummi och sugtabletter till en kostnad av 3 NZ$ för en 8-veckorsförpackning av varje produkt (motsvarande 2 euro eller cirka 2,50 dollar i amerikanska dollar). Typ och styrka av nikotinersättningsbehandling bestämdes av Quitline-rådgivare i enlighet med nationella riktlinjer för rökavvänjning17 och deltagarnas önskemål. Cytisingruppen fick en 25-dagars behandling med tabletter via kurir och ombads att minska sin rökning i sin egen takt under de fyra första behandlingsdagarna så att de inte rökte alls den femte dagen (dvs. deras ”datum för att sluta röka”). Deltagarna följde tillverkarens rekommenderade doseringsschema: dag 1 till 3, en tablett varannan timme under det vakna dygnet (upp till sex tabletter per dag), dag 4 till 12, en tablett varannan och en halv timme (upp till fem tabletter per dag), dag 13 till 16, en tablett var tredje timme (upp till fyra tabletter per dag), dag 17 till 20, en tablett var 4:e till 5:e timme (tre tabletter per dag) och dag 21 till 25, en tablett var sjätte timme (två tabletter per dag). Deltagarna i cytisingruppen fick också de kuponger för nikotinersättningsbehandling som skickades till deltagarna i nikotinersättningsbehandlingsgruppen. De ombads att ta cytisintabletterna i 25 dagar. Om de inte hade slutat röka efter denna tid, eller om de behövde fortsatt stöd för att avstå från att röka efter denna tid, skulle de lösa in kupongerna för nikotinersättningsterapi.
I utgångsläget samlades uppgifter in om demografi, rökningshistoria, samtidig medicinering, motivation att sluta röka (där en poäng på 1 indikerar mycket låg motivation och en poäng på 5 indikerar mycket hög motivation), symtom på abstinens och rökdrift (båda bedömda med Mood and Physical Symptoms Scale, där symtomen värderas på en skala från 1 till 5, där 1 indikerar inget och 5 är det allvarligaste, och röklust som värderas på en skala från 0 till 10, där högre poäng indikerar en starkare röklust och en längre varaktighet av dessa behov),18 alkoholanvändning (bedömd med Alcohol Use Disorders Identification Test , som värderas på en skala från 0 till 12, där högre poäng indikerar en större risk för alkoholberoende),19 och tillfredsställelse med rökning (bedömd med den modifierade enkäten Cigarette Evaluation Questionnaire, som omfattar 12 underskalor; I varje delskala angav 1 poäng att man inte alls var nöjd och 7 poäng att man var mycket nöjd).20
Det primära utfallet var kontinuerlig avhållsamhet från rökning (självrapporterad avhållsamhet sedan dagen då man slutade röka, med hänsyn tagen till rökning av totalt fem cigaretter eller mindre,21 inklusive under de föregående sju dagarna) en månad efter dagen då man slutade röka. Sekundära resultat som bedömdes vid 1 vecka och 1, 2 och 6 månader efter dagen för avbrytande var självrapporterad följsamhet till behandlingen (totalt antal cytisintabletter som togs eller typ, styrka och mängd nikotinersättningsterapi som användes), alkoholanvändning19, motivation att sluta röka och symtom på tobaksavvänjning; och styrkan av rökdrifter och varaktigheten av dessa drifter18 , 7-dagars punktprevalens för abstinens (inga cigaretter, inte ett enda puff, under de senaste 7 dagarna)21 , kontinuerlig abstinens, tillfredsställelse med rökningen20 , samtidig medicinering och, om man fortfarande röker, datum då man återgått till daglig rökning och antal cigaretter som röks per dag. Självrapporterade biverkningar registrerades vid varje uppföljningssamtal, kodades i enlighet med International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, Australian Modification, och klassificerades av en läkare som icke allvarlig eller allvarlig (definierad som dödsfall, livshotande, sjukhusvistelse eller på annat sätt medicinskt viktig) och enligt allvarlighetsgrad (lindrig – medvetenhet om händelsen men tolereras lätt; måttlig – obehag tillräckligt omfattande för att orsaka ett visst störande av den vanliga aktiviteten; eller allvarlig – oförmåga att utföra den vanliga aktiviteten). Alla biverkningar granskades av en oberoende kommitté för datasäkerhet och övervakning. Vid 1 vecka och 1 månad frågade vi också deltagarna i cytisingruppen om de skulle rekommendera cytisin som ett hjälpmedel för att sluta röka.
Statistisk analys
För vårt urval på 1310 personer (655 per grupp) antog vi en förlust av 20 % vid uppföljning och en styrka på 90 % vid den ensidiga signifikansnivån 0,025 (motsvarande en dubbelsidig signifikansnivå 0,05) för att upptäcka en skillnad på 5 % mellan grupperna när det gäller antalet personer som slutar efter 1 månad. Slutavvänjningsfrekvensen efter en månad i cytisingruppen antogs vara 55 %, vilket ligger mitt emellan uppskattningen på 60 % för vareniklin8 och 50 % för nikotinersättningsterapi.22 En marginal för skillnad mellan gruppernas proportioner som inte är bättre än andra grupper fastställdes till 5 %.
Analyser utfördes med SAS Software, version 9.3 (SAS Institute), och styrdes av en förspecificerad plan. Icke-underlägsenhet för det primära utfallet utvärderades genom att observera om den nedre gränsen för de tvåsidiga 95-procentiga konfidensintervallen för riskskillnaden i slutavbrottsfrekvens mellan grupperna låg över gränsen för ickeunderlägsenhet på -5. De primära analyserna genomfördes med avsikt att behandla (deltagare för vilka utfall saknades antogs röka). I de fall då noninferiority var uppenbart gjordes bedömningen av om cytisin hade en effektivitet som var överlägsen nikotinersättningsbehandlingens effektivitet enligt samma tillvägagångssätt, men jämfördes med en nollskillnad. Per-protokollanalyser uteslöt deltagare som saknade uppgifter vid 1 månad eller som hade allvarliga protokollbrott (t.ex. dödsfall, graviditet, tillbakadragande från studien, förlust av uppföljning eller bristande efterlevnad). Följsamhet i cytisingruppen definierades som att ha tagit 80 % eller mer av det erforderliga antalet tabletter inom en månad efter avbrottsdatumet (dvs. 80 tabletter eller mer). Följsamhet i gruppen med nikotinersättningsterapi definierades som att man hade använt nikotinersättningsterapi både en vecka och en månad efter datumet för avslutande av behandlingen. Deltagare med saknade uppgifter antogs inte följa studieprogrammet. En fullständig fallanalys genomfördes också, och avbrottsfrekvens, relativ risk, riskskillnad och det antal som behövdes för att behandla beräknades. Behandlingsgrupperna jämfördes med hjälp av chi-två-test och ojusterad och justerad logistisk regressionsmodellering (med justering för minimeringsfaktorer och utbildning).
I förspecificerade subgruppsanalyser bedömdes konsekvenserna av effekterna med test för heterogenitet för det primära utfallet enligt etnicitet (Maori vs. icke-Maori), ålder (<40 år vs ≥40 år), kön och utbildningsnivå (<12 års skolgång eller ingen kvalifikation vs ≥12 års skolgång), typ av rökta cigaretter (endast fabrikstillverkade, endast egenrullade eller fabrikstillverkade och egenrullade) och AUDIT-C-poäng vid baslinjen (hög vs låg). Post hoc-subgruppsanalyser för det primära utfallet genomfördes enligt baslinjenivå av cigarettberoende och användning av nikotinersättningsbehandling under de föregående 12 månaderna. Förändringen från baslinjen i symtom på tobaksavvänjning (för abstinenser), AUDIT-C-poäng och antal rökta cigaretter per dag över tid bedömdes med hjälp av blandade modeller med upprepade åtgärder justerade för baslinjevärdet. Kaplan-Meier-kurvor, logrank-testet och Cox proportional hazard-regressionsanalys användes för att mäta tiden till första bortfallet från avvänjningsdatumet (återgång till daglig rökning).