1990 spelade DB Sweeney huvudrollen som Treplev i Jeff Cohens moderna adaption av Anton Tjechovs klassiker Måsen på en liten Off Off Broadway-teater (RAPP Arts Center) i New Yorks drogfyllda stadsdel Alphabet City. Hans medspelare var den då okända Laura Linney som gjorde sin debut på scenen i New York i rollen som Nina. New York Times kallade Sweeneys föreställning för ”djärv och spännande”.
Sweeney gästspelade i tv-serierna The Edge of Night och Spenser: For Hire. På film har han spelat Jackie Willow, en soldat från Vietnamtiden, i Francis Ford Coppolas Gardens of Stone (1987), navigatorn 1st Lt. Phil Lowenthal i Memphis Belle (1990) och Travis Walton i Fire in the Sky (1993). Han spelade också den före detta ishockeyspelaren Doug Dorsey i The Cutting Edge (1992), Shoeless Joe Jackson i Eight Men Out (1988) och Dish Boggett i Lonesome Dove (1989).
Han var en ordinarie skådespelare i C-16 från 1997 till 1998.
Efter att ha gjort rösten till Iguanodon Aladar i Disneys datorbaserade animerade film Dinosaurien från 2000, spelade Sweeney en av stjärnorna i Life as We Know It som Michael Whitman (2004-2005).
Sweeney har gästspelat i olika tv-serier, bland annat House (2006) som Crandall, en före detta bandmedlem till dr Gregory House, Jericho som John Goetz, anställd av en privat militärentreprenör (2006-2008), Castle som en detektiv i Los Angeles (2011), med flera. Han spelade FBI Special Agent Morris i The Closer och Major Crimes. Han hade också återkommande roller som US Marshal Sam Kassmeyer, som fick i uppdrag att skydda Haley och Jack Hotchner i Criminal Minds (2009), som Peter Emory i säsong 1 av Crash (2008) och som Carter i The Event (2010).
Han är för närvarande röstläsare för OWN: Oprah Winfrey Network, och hans omfattande arbete som röstläsare omfattar tre säsonger av Fox Sports Nets Beyond the Glory och National Geographic Televisions Ice Pilots. Tidigare reklamkampanjer inkluderar Bud Light, Lincoln bilar, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball och Coca-Cola.
Sweeney spelar kapten John Trent i skräckwebserien Universal Dead. I slutet av juni 2010 tillkännagavs det att Universal Dead kommer att göras till en långfilm.
Sweeney är en anhängare av den amerikanska militären och grundade en webbplats, lettersfromhollywood.army.mil, för att skicka meddelanden om stöd till aktiva och pensionerade militärer. Han har gjort flera besök i Mellanöstern och Europa för att besöka militärer. Den 4 maj 2008 flög Sweeney med helikopterskvadronen HMM-364, ”The World Famous Purple Foxes”, i en CH-46E när han befann sig i Irak för att besöka militärer och marknadsföra sin nya film, Two Tickets to Paradise.
2012 gjorde Sweeney rösten till den vuxne Avatar Aang i The Legend of Korra, uppföljarserien till Avatar: The Last Airbender. För närvarande är han berättare för reality-tv-serien Mountain Men.