Bakgrund: Multipel skleros (MS) kan orsaka progressiv gångnedsättning som bidrar till funktionsnedsättning, förlust av självständighet och minskad livskvalitet. Dalfampridin (4-aminopyridin), en spänningsberoende kaliumkanalblockerare, har visat sig förbättra gångförmågan hos patienter med MS, vilket visats genom en ökning av gånghastigheten.
Mål: Att sammanfatta kunskapen om dalfampridins verkningsmekanism i samband med kliniska bevis på förbättring av gångförmågan hos MS-patienter.
Metoder: Även om detta inte var en systematisk översikt, vilket är den primära begränsningen i denna studie, gjordes sökningar i PubMed med relevanta söktermer för att identifiera studier som undersökte verkningsmekanismen i samband med MS och dess effekter hos patienter med MS i kliniska prövningar.
Resultat: Spänningsstyrda kaliumkanaler utgör en familj av besläktade proteiner som sträcker sig över cellmembranen, öppnas och stängs som svar på förändringar i transmembranpotentialen och bidrar till att reglera joniska kaliumströmmar. Brister i aktionspotentialens ledning i demyeliniserade axoner beror delvis på att de paranodala och internodala kaliumkanaler som är fördelade i axonmembranet utsätts för exponering efter demyeliniseringen. Denna exponering leder till onormala strömmar över axonmembranet som kan bromsa aktionspotentialens ledning, resultera i ledningsfel eller påverka axonets förmåga till upprepad urladdning. Dalfampridin är en bredspektrumblockerare av spänningsberoende kaliumkanaler vid millimolära koncentrationer, men i studier har man visat att det finns en förbättring av aktionspotentialens ledning i demyeliniserade axoner vid så låga koncentrationer som 1 μM, och de terapeutiska plasmakoncentrationerna (som är förknippade med förbättrad gångförmåga) ligger i storleksordningen 0,25 µM. Ingen specifik kaliumkanalsubtyp har dock ännu karakteriserats med betydande känslighet för dalfampridin i detta intervall, och läkemedlets effekter vid denna låga koncentration verkar vara ganska selektiva. Förbättrad ledning översätts till klinisk nytta som mäts genom objektivt och subjektivt bedömd gång i förhållande till placebo. Sådana förbättringar observerades hos ungefär en tredjedel av de patienter som behandlades med en formulering med förlängd frisättning av dalfampridin i kliniska prövningar. Dessa patienter som svarade på dalfampridin hade en genomsnittlig ökning av gånghastigheten på cirka 25 % och större förbättringar än de som inte svarade på ett självrapporterat subjektivt mått på gång.
Slutsatser: Den förlängda formuleringen av dalfampridin har i kliniska prövningar visat sig förbättra gånghastigheten hos ungefär en tredjedel av MS-patienterna med nedsatt rörlighet. Den förmodade verkningsmekanismen för dalfampridin är återställande av aktionspotentialens ledning via blockering av en ännu ej karakteriserad undergrupp av kaliumkanaler i demyeliniserade axoner.