KLINISK FARMACOLOGI
Aktionsmekanism
Dalbavancin är ett antibakteriellt läkemedel.
Farmakodynamik
Dalbavancins antibakteriella aktivitet tycks bäst korrelera med förhållandet mellan arean under koncentrationstidskurvan och den minimalinhibitoriska koncentrationen (AUC/MIC) för Staphylococcus aureus baserat på infektionsmodeller för djur. En exponerings-responsanalys av en enda studie på patienter med komplicerade infektioner i hud och hudstruktur stöder två doser.
Cardiac Electrophysiology
I en randomiserad, positiv- och placebokontrollerad, grundlig QT/QTc-studie fick 200 friska försökspersoner dalbavancin 1000 mg IV, dalbavancin 1500 mg IV, oralt moxifloxacin 400 mg, eller placebo. Varkenerdalbavancin 1000 mg eller dalbavancin 1500 mg hade någon kliniskt relevant negativ effekt på hjärtats repolarisering.
Farmakokinetik
Dalbavancins farmakokinetiska parametrar har karakteriserats hos friska försökspersoner, patienter och specifika populationer.Farmakokinetiska parametrar efter administrering av intravenösa engångsdoser på 1000 mg och 1500 mg var som visas i tabell 4. Dalbavancins farmakokinetik kan beskrivas med hjälp av en trekammarmodell.
Tabell 4: Dalbavancins farmakokinetiska parametrar hos friska försökspersoner
I friska försökspersoner ökade dalbavancins AUC0-24h och Cmax båda proportionerligt med dosen efter intravenösa singeldoser av dalbavancin i storleksordningen 140 mg till 1 500 mg, vilket indikerar linjär farmakokinetik.
Dalbavancins genomsnittliga plasmakoncentrationstidsprofil efter den rekommenderade tvådosregimen på 1000 mg följt av 500 mg en vecka senare visas i figur 2.
Figur 2: Genomsnittliga (± standardavvikelse) dalbavancinplasmakoncentrationer i förhållande till tid hos friska försökspersoner (n=10) efter intravenös administrering under 30 minuter av 1000 mg dalbavancin (dag 1) och 500 mgdalbavancin (dag 8).
Ingen uppenbar ackumulering av dalbavancin observerades efter flera intravenösa infusioner administrerade en gång i veckan i upp till åtta veckor, med 1 000 mg på dag 1 följt av upp till sju veckodoser på 500 mg, hos friskavuxna med normal njurfunktion.
Distribution
Dalbavancin är reversibelt bundet till humana plasmaproteiner, främst till albumin. Plasmaproteinbindningen av dalbavancin är ungefär 93 % och förändras inte som funktion av läkemedelskoncentration, njurfunktionsnedsättning eller leverfunktionsnedsättning. De medelkoncentrationer av dalbavancin som uppnås i vätska från hudblåsor förblir över 30 mg/L upp till 7 dagar (cirka146 timmar) efter dosering, efter 1000 mg IV dalbavancin. Det genomsnittliga förhållandet mellan AUC0-144 timmar i hudblåservätska/AUC0-144 timmar i plasma är 0,60 (intervall 0,44till 0,64).
Metabolism
In vitro-studier med användning av humana mikrosomala enzymer ochhepatocyter tyder på att dalbavancin inte är ett substrat, en hämmare eller en inducerare av CYP450 isoenzymer. En mindre metabolit av dalbavancin (hydroxi-dalbavancin)har observerats i urinen hos friska personer. Kvantifierbara koncentrationer av hydroxi-dalbavancin-metaboliten har inte observerats i human plasma (nedre kvantifieringsgräns = 0,4 μg/mL) .
Utsöndring
Efter administrering av en engångsdos på 1 000 mg hos friska försökspersoner utsöndrades 20 % av dosen i feces till och med 70 dagar efter doseringen. I genomsnitt 33 % av den administrerade dalbavancindosen utsöndrades iurin som oförändrat dalbavancin och cirka 12 % av den administrerade dosen utsöndrades i urinen som metaboliten hydroxydalbavancin till och med 42 dagar efter dosen.
Specifika populationer
Renal nedsättning: Farmakokinetiken fördalbavancin utvärderades hos 28 försökspersoner med varierande grad av nedsatt njurfunktion och hos 15 matchade kontrollpersoner med normal njurfunktion.
Efter en engångsdos av 500 mg eller 1000 mg dalbavancin minskades det genomsnittliga plasmaclearance (CLT) med 11 %, 35 % och 47 % hos försökspersoner med lindrig (CLCR 50-79 mL/min), måttlig (CLCR 30-49 mL/min) respektive allvarlig (CLCR mindre än 30 mL/min) njurfunktionsnedsättning jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. Den kliniska betydelsen av minskningen av medelplasmaCLT och den tillhörande ökningen av AUC0-∞ som noterades i dessa farmakokinetiska studier av dalbavancin hos försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion har inte fastställts .
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med CLCR större än 30 mL/min eller patienter som får hemodialys. Den rekommenderade regimen av fordalbavancin hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion som inte får regelbunden schemalagd hemodialys är 1125 mg, administrerat som en engångsdos, eller750 mg följt en vecka senare av 375 mg.
Dalbavancin farmakokinetiska parametrar hos försökspersoner med njursjukdom i slutstadiet som får regelbundet schemalagd hemodialys (tre gånger/vecka) liknar dem som observerats hos försökspersoner med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion, och mindre än 6 % av en administrerad dos avlägsnas efter tre timmars hemodialys.
Därmed rekommenderas ingen dosjustering förpatienter som får regelbundet schemalagd hemodialys, och dalbavancin kan administreras utan hänsyn till tidpunkten för hemodialys hos sådana patienter .
Hepatisk nedsättning: Dalbavancins farmakokinetik utvärderades hos 17 försökspersoner med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, B eller C) och jämfördes med farmakokinetiken hos ninematchade friska försökspersoner med normal leverfunktion. Den genomsnittliga AUC0-336 timmar var oförändrad hos försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion; dock minskade den genomsnittliga AUC0-336 timmar med 28 % och 31 % hos försökspersoner med måttligt respektive svårt nedsatt leverfunktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Den kliniska betydelsen av den minskade AUC0-336 timmar hos försökspersoner med måttlig och svår leverfunktion är okänd.
Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning avdalbavancin till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion eftersom inga data finns tillgängliga för att fastställa lämplig dosering.
Genus: Kliniskt signifikanta könsrelaterade skillnader i dalbavancins farmakokinetik har inte observerats vare sig hos friska personer eller hos patienter med infektioner. Ingen dosjustering rekommenderas baserat på kön.
Geriatriska patienter: Kliniskt signifikanta skillnader i dalbavancins farmakokinetik har inte observerats hos patienter med infektioner. Ingen dosjustering rekommenderas enbart baserat på ålder.
Pediatriska patienter: Farmakokinetiken fördalbavancin hos pediatriska populationer <12 år har inte fastställts.
Läkemedelsinteraktioner
Nonkliniska studier visade att dalbavancin inte är substrat, hämmare eller inducerare av CYP450-isoenzymer. I en populationsfarmakokinetisk analys påverkades dalbavancins farmakokinetik inte av samadministrering med kända CYP450-substrat, -inducerare eller -hämmare, inte heller av enskilda läkemedel, inklusive acetaminofen, aztreonam, fentanyl, metronidazol, furosemid, protonpumpshämmare (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol), midazolam och simvastatin.
Mikrobiologi
Aktionsmekanism
Dalbavancin, en halvsyntetisk lipoglykopeptid, stör cellväggssyntesen genom att binda till D-alanyl-D-alanin-terminen av den första pentapeptiden i spirande cellväggspeptidoglykan, vilket förhindrar tvärbindning. Dalbavancin är bakteriedödande in vitro mot Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes vid koncentrationer som liknar dem som upprätthålls under hela behandlingen hos människor som behandlas enligt den rekommenderade doseringen.
Mekanism för resistens
Utvecklingen av bakterieisolat som är resistenta motdalbavancin har inte observerats, vare sig in vitro, i studier där man använt sig av seriella passager eller i djurinfektionsförsök.
Interaktion med andra antimikrobiella medel
När det testades in vitro uppvisade dalbavancin synergistiska interaktioner med oxacillin och uppvisade inga antagonistiska eller synergistiska interaktioner med något av följande antibakteriella medel av olika klasser: Gentamicin, vankomycin, levofloxacin, klindamycin, quinupristin/dalfopristin, linezolid, aztreonam, rifampicin eller daptomycin. Den kliniska betydelsen av dessa in vitro-fynd är okänd.
Dalbavancin har visat sig vara aktivt mot följande mikroorganismer, både in vitro och i kliniska infektioner .
Gram-positiva bakterier
Staphylococcus aureus (inklusive meticillinresistenta isolat)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus anginosus group (inklusive S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Enterococcus faecalis (endast isolat som är mottagliga för vankomycin)
Följande in vitro-data finns tillgängliga, men deras kliniska betydelse är okänd. Dessutom uppvisar minst 90 % av organismerna i följande bakterier en minsta hämmande koncentration (MIC) in vitro som är mindre än eller lika med den dalbavancinkänsliga brytpunkten på 0,25 mcg/mL. Säkerheten och effekten av dalbavancin vid behandling av kliniska infektioner orsakade av dessa bakterier har dock inte fastställts i adekvata välkontrollerade kliniska prövningar.
Gram-positiva bakterier
Enterococcus faecium (endast isolat som är mottagliga för vankomycin)
Metoder för känslighetstestning
När de finns tillgängliga, Det kliniska mikrobiologiska laboratoriet ska tillhandahålla läkaren resultaten av in vitro känslighetstester för antimikrobiella läkemedelsprodukter som används på de inhemska sjukhusen i form av periodiska rapporter som beskriver känslighetsprofilen för nosokomiala och samhällsförvärvade patogener. Dessa rapporter bör hjälpa läkaren att välja ett antibakteriellt läkemedel för behandling.
Dilutionstekniker
Kvantitativa metoder används för att bestämma minimala hämmande koncentrationer (MIC). Dessa MIC ger en uppskattning av bakteriers känslighet för antimikrobiella föreningar. MIC bör bestämmas med hjälp av en standardiserad testmetod.1,2 Vid bestämning av MIC för dalbavancin bör polysorbat-80 (P-80) tillsättas i en slutkoncentration på 0,002 % till nyberedda eller frysta mikrotiterbrickor. MIC-värdena ska tolkas enligt kriterierna i tabell 5.
Diffusionstekniker
Dalbavancinskivor för diffusionskänslighetstestning är inte tillgängliga. Diskdiffusion är inte en tillförlitlig metod för att bestämma dalbavancins invitroaktivitet.
Tabell 5: Kriterier för tolkning av känslighetstest för dalavancin
| Patogen | MIC (mcg/mL)a | Zondiameter (mm) | |||||
| S | I | R | S | I | R | ||
| Staphylococcus aureus (inklusive meticillin-resistenta isolat) | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — | |
| Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae och Streptococcus anginosus group | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — | — |
| Enterococcus faecalis (endast isolat som är mottagliga för vankomycin) | ≤0.25 | — | — | — | — | — | — |
| a Den nuvarande avsaknaden av uppgifter om resistenta isolat gör det omöjligt att definiera någon annan kategori än ”mottaglig”.Isolat som ger andra testresultat än ”mottaglig” bör testas på nytt, och om resultatet bekräftas bör isolatet skickas till ett referenslaboratorium för ytterligare testning. | |||||||
En rapport med ’Mottaglig’ indikerar att det antibakteriella medlet sannolikt hämmar tillväxten av patogenen om den antibakteriella föreningen når de koncentrationer vid infektionsstället som är nödvändiga för att hämma tillväxten av patogenen.
Kvalitetskontroll
Standardiserade förfaranden för känslighetstester kräver användning av laboratoriekontroller för att övervaka och säkerställa noggrannheten och precisionen hos de förnödenheter och reagenser som används i testet samt teknikerna hos den person som utför testet.1, 2 Standarddalbavancinpulver bör ge följande intervall av MIC-värden som anges i tabell 6.
Tabell 6: Acceptabla MIC-kvalitetskontrollintervall för dalavancin
| Kvalitetskontrollstam | MIC-intervall (μg/mL) |
| Staphylococcus aureus ATCC ®29213 | 0,03-0.12 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a | 0,008-0,03 |
| Enterococcus faecalis ATCC ®29212 | 0,03-0.12 |
| ATCC® = American Type Culture Collection a Denna organism kan användas för validering av resultat av känslighetstest vid testning av andra Streptococcus-arter än S. pneumoniae. |
|
Djurens toxikologi och/eller farmakologi
Ökningar i serumnivåerna av leverenzymer (ALT, AST),i samband med mikroskopiska fynd i levern noterades i toxikologiska studier på råttor och hundar där dalbavancin administrerades dagligen i 28 till 90 dagar. Hepatocellulär nekros observerades hos hundar som doserades med ≥10 mg/kg/dag under längre tid än 2 månader, dvs. vid cirka 5-7 gånger den förväntade humandosen på exponeringsbasis. Histiocytär vakuolering och hepatocytnekros observerades hos råttor som doserades dagligen med 40 respektive 80 mg/kg/dag i 4 veckor (ungefär 3 respektive 6 gånger den förväntade humana dosen på exponeringsbasis). Dessutom observerades njurtoxicitet som kännetecknades av ökningar av BUN och kreatinin i serum och mikroskopiska njurfynd hos råttor och hundar vid doser som var 5-7 gånger högre än den förväntade humandosen vid exponering. Sambandet mellan dessa fynd i de djurtoxikologiska studierna efter 28 och 90 dagars dosering i följd och den angivna kliniska doseringen med 2 doser med 7 dagars mellanrum är oklart.
Kliniska studier
Akuta bakteriella hud- och hudstrukturinfektioner
DALVANCE tvådosregim (1000 mg dag 1; 500 mg dag 8)
Vuxna patienter med ABSSSI rekryterades till två kliniska fas 3,randomiserade, dubbelblinda, dubbla dummy-studier med likartad utformning (Trial1 och Trial 2). Den avsiktliga behandlingspopulationen (ITT-populationen) omfattade 1 312 randomiserade patienter. Patienterna behandlades i två veckor med antingen en tvådosregim av intravenöst DALVANCE (1000 mg följt av 500 mg en vecka senare) eller intravenöst vancomycin (1000 mg eller 15 mg/kg var 12:e timme, med möjlighet att byta till oralt linezolid efter 3 dagar). DALVANCE-behandlade patienter med en kreatininclearance på mindre än 30 mL/min fick 750 mg följt en vecka senare av 375 mg. Ungefär 5 % av patienterna fick också ett protokollspecificerat empiriskt behandlingsförlopp med intravenöst aztreonam för täckning av gramnegativa patogener.
De specifika infektionerna i dessa prövningar omfattade cellulit (cirka 50 % av patienterna i alla behandlingsgrupper), större abscesser (cirka 30 %) och sårinfektioner (cirka 20 %). Den genomsnittliga lesionsytan vid baslinjen var 341 cm². Förutom lokala tecken och symtom på infektion måste patienterna också ha minst ett systemiskt tecken på sjukdom vid baslinjen, definierat som temperatur 38 °C eller högre (cirka 85 % av patienterna), fler vita blodkroppar än 12 000 celler/mm³ (cirka 40 %) eller 10 % eller fler bandformer i differentialdiagrammet för vita blodkroppar (cirka 23 %). I båda studierna var 59 % av patienterna från Östeuropa och 36 % av patienterna från Nordamerika. Cirka 89 % av patienterna var kaukasiska och 58 % var män. Medelåldern var 50 år och det genomsnittliga kroppsmasseindexet var 29,1 kg/m².
Den primära slutpunkten för dessa två ABSSSI-studier var den kliniska svarsfrekvensen där respondenter definierades som patienter som inte hade någon ökning från baslinjen av lesionsområdet 48 till 72 timmar efter behandlingsstart, och som hade en temperatur som konsekvent låg på eller under 37,6° C vid upprepad mätning. Tabell 7 sammanfattar de totala kliniska svarsfrekvenserna i dessa två ABSSSI-studier med hjälp av den förspecificerade primära effektmåttstocken i ITT-populationen.
Tabell 7: Kliniska svarsfrekvenser i ABSSSI-studier vid 48-72 timmar efter behandlingsstart1,2
En viktig sekundär effektmåttstock i dessa två ABSSSI-studier utvärderade procentandelen av ITT-patienterna som uppnådde en 20 % eller större minskning av lesionsområdet från baslinjen vid 48-72 timmar efter behandlingsstart. Tabell8 sammanfattar resultaten för denna endpoint i dessa två ABSSSI-studier.
Tabell 8: Patienter i ABSSSI-studier med en minskning av lesionområdet med 20 % eller mer vid 48-72 timmar efter behandlingsstart1,2
En annan sekundär endpoint i dessa två ABSSSI-studier var den kliniska framgångsfrekvensen som utvärderades vid ett uppföljningsbesök som ägde rum mellan dag 26 och 30. Klinisk framgång vid detta besök definierades som en minskning avlesionens storlek (både längd- och breddmått), en temperatur på 37,6° C eller lägre och uppfyllande av förspecificerade kriterier för lokala tecken: purulent urladdning och dränering saknas eller är lindrig och förbättrad från baslinjen, värme/värme &fluktuation saknas, svullnad/induration & ömhet vid palpation saknas eller är lindrig.
Tabell 9 sammanfattar de kliniska framgångssiffrorna vid ett uppföljningsbesök för ITT-populationen och den kliniskt utvärderingsbara populationen i dessa två ABSSSI-studier. Observera att det inte finns tillräckliga historiska data för att fastställa omfattningen av läkemedelseffekten för antibakteriella läkemedel jämfört med placebo vid uppföljningsbesöken. Därför kan jämförelser av DALVANCE med vankomycin/linezolid baserade på kliniska framgångsfrekvenser vid dessa besök inte användas för att fastställaonferioritet.
Tabell 9: Kliniska framgångsfrekvenser i ABSSSI-studier vid uppföljning (dag 26 till 30)1,2
Tabell 10 visar utfallet hos patienter med en identifierad baslinjepatogen, med hjälp av sammanslagna data från studie 1 och 2 i den mikrobiologiskaITT-populationen (microITT). De utfall som visas i tabellen är kliniska svarsfrekvenser vid 48 till 72 timmar och kliniska framgångsfrekvenser vid uppföljning (dag 26 till 30), enligt definitionen ovan.
Tabell 10: Utfall efter baslinjepatogen (Trial 1, 2;MicroITT) 1
DALVANCE 1500 mg engångsdosregim
Vuxna patienter med ABSSSI rekryterades till en klinisk fas 3,dubbelblind, klinisk studie. ITT-populationen omfattade 698 patienter som randomiserades till DALVANCE-behandling med antingen en engångsdos på 1 500 mg eller en tvådosregim på 1 000 mg följt av 500 mg en vecka senare (studie 3).Patienter med ett kreatininclearance på mindre än 30 mL/min fick sin dos justerad (avsnitt 2.2). Ungefär 5 % av patienterna fick också en protokollspecificeradempirisk behandlingskur med intravenöst aztreonam för täckning av gramnegativa patogener. De specifika infektionerna och andra patientkaraktäristika i denna studie liknade dem som beskrivs ovan för tidigare ABSSSI-studier.
Den primära ändpunkten i denna ABSSSI-studie var den kliniska svarsfrekvensen där responders definierades som patienter som hade minst 20 % minskning från baslinjen av lesionsområdet 48 till 72 timmar efter randomisering utan att ha fått någon antibakteriell räddningsbehandling. Det sekundära slutresultatet var klinisk framgång vid ett uppföljningsbesök som ägde rum mellan dag 26 och 30, där klinisk framgång definierades som en minst 90-procentig minskning av lesionens storlek från baslinjen, en temperatur på 37,6 °C eller lägre och uppfyllande av förspecificerade kriterier för lokala tecken: purulenta flytningar och dränering saknas eller är lindriga och förbättrade från baslinjen (för patienter med sårinfektioner), värme/värme och fluktuation saknas, svullnad/induration och ömhet överalpation saknas eller är lindriga. Tabell 11 sammanfattar resultaten för dessa två endpoints i ITT-populationen. Observera att det inte finns tillräckliga historiska data för att fastställa storleken på läkemedelseffekten för antibakteriella läkemedel jämfört medplacebo vid uppföljningsbesöket. Därför kan jämförelser mellan behandlingsgrupper baserade på klinisk framgång vid detta besök inte användas för att fastställaon-inferioritet.
Tabell 11: Primära och sekundära effektresultat hosABSSSI-patienter (Trial 3) 1,2
Tabell 12 visar resultat hos patienter med en identifierad baslinjepatogen från Trial 3 i den mikrobiologiska ITT-populationen (microITT). De resultat som visas i tabellen är kliniska svarsfrekvenser efter 48 till 72 timmar och kliniska framgångsfrekvenser vid uppföljning (dag 26 till 30), enligt definitionen ovan.
Tabell 12: Resultat efter baslinjepatogen (Trial 3;MicroITT)
I prövningarna 1, 2 och 3 hade alla patienter blododlingar som tagits vid baslinjen. Totalt 40 ABSSSI-patienter som fick DALVANCE hade bakteriemi vid baslinjen orsakad av en eller flera av följande bakterier: 26 S. aureus (21 MSSA och 5 MRSA), 6 S. agalactiae, 7 S. pyogenes, 2 S. anginosus group och 1 E. faecalis. Hos patienter som fick DALVANCE var totalt 34/40 (85 %)kliniskt svarande vid 48-72 timmar och 32/40 (80 %) var kliniskt framgångsrika vid dag 26 till 30.
1. Institutet för kliniska standarder och laboratoriestandarder (CLSI). Metoder för utspädning av antibiotikakänslighetstester för bakterier som växer aerobt; Godkänd standard – tionde utgåvan. CLSI-dokument M07-A10. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement. CLSI-dokument M100-S25 Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.