Från 1993 till 1995 tjänstgjorde Shapiro som professionell medarbetare i representanthusets utrikesutskott under ordförande Lee H. Hamilton. Från 1995 till 1999 var han lagstiftningsassistent och senior utrikespolitisk rådgivare åt senator Dianne Feinstein. Från 1999 till 2001 satt han i det nationella säkerhetsrådet under president Bill Clinton, som direktör för lagstiftningsfrågor och som kongressförbindelse för den nationella säkerhetsrådgivaren Sandy Berger. Mellan 2001 och 2007 var han först lagstiftningsrådgivare och sedan biträdande stabschef (främst för utrikespolitiska frågor) för senator Bill Nelson. Från 2007 till 2008 var han vice ordförande för lobbyföretaget Timmons & Company i Washington D.C.
Shapiro har sedan 2007 varit rådgivare åt den dåvarande amerikanska senatorn Barack Obama i frågor som rör Mellanöstern och det judiska samfundet, och har även bistått som strateg och insamlare av pengar. Han följde med Obama på hans resa till Israel i juli 2008. I augusti 2008 utnämnde Obama honom till ledande politisk rådgivare och samordnare för judisk utåtriktad verksamhet för sin presidentkampanj 2008.
USA. Ambassadör till Israel Shapiro, på ambassadörens residens, tillsammans med den israeliska hiphopduon Strong Black Coffee (4 juli 2015)
I januari 2009 utsågs Shapiro till överdirektör för Mellanöstern och Nordafrika i USA:s nationella säkerhetsråd. Med fokus på Israel deltog han i alla Israelrelaterade möten och träffade alla högre israeliska diplomater och militärer som besökte Washington D.C. Shapiro följde ofta med USA:s särskilda sändebud för fred i Mellanöstern George J. Mitchell på hans resor till regionen och spelade en central roll i samtalen om fredsprocessen i Mellanöstern och stärkandet av det militära samarbetet mellan USA och Israel. Han upprätthöll nära relationer med Benyamin Netanyahu, trots spänningar mellan den israeliska premiärministern och president Obama. I juni 2011 utsågs han till ambassadör i Israel. Shapiro tog farväl av Israels president Reuven Rivlin den 17 januari 2017 innan han två dagar senare höll sitt sista möte med Netanyahu, vilket en tidning beskrev som ett ”kortfattat avsked”.
Efter att ha avslutat sin tjänst som ambassadör i Israel blev Shapiro Distinguished Visiting Fellow vid institutet för nationella säkerhetsstudier vid Tel Aviv University. Shapiro är för närvarande chef för WestExec Advisors.