KLINISK FARMACOLOGI
Farmakokinetik
Absorptionen av demeklocyklin är långsammare än den av tetracyklin. Tiden för att nå den högsta koncentrationenär cirka 4 timmar. Efter en 150 mg oral dos av demeclocyklintablett är meanconcentrationerna vid 1 timme och 3 timmar 0,46 respektive 1,22 μg/ml (n=6) Serumhalveringstiden varierar mellan 10 och 16 timmar. När demeklocyklinhydroklorid ges samtidigt med vissa mejeriprodukter eller antacida som innehåller aluminium, kalcium eller magnesium minskas absorptionsgraden med mer än 50 %. Demeklocyklinhydroklorid tränger väl in i olika kroppsvätskor och vävnader. Procentandelen av demeklocyklinhydroklorid som är bunden till plasmaprotein är cirka 40 % med en dialysjämviktsmetod och 90 % med en ultrafiltreringsmetod. Demeklocyklinhydroklorid, liksom andra tetracykliner, koncentreras i levern och utsöndras i gallan där det återfinns i mycket högre koncentrationer än i blodet. Njurclearancehastigheten för demeclocyklinhydroklorid (35 mL/min/1,73 m²) är mindre än hälften av den för tetracyklin. Efter en engångsdos på 150 mg avdemeclocyklinhydroklorid hos normala frivilliga utsöndrades 44 % (n=8) iurin och 13 % respektive 46 % utsöndrades i feces hos två patienter inom 96 timmar som aktivt läkemedel.
Mikrobiologi
Aktionsmekanism
Tetracyklinerna är i första hand bakteriostatiska och anses utöva sin antimikrobiella effekt genom hämning av proteinsyntesen. Tetracyklinerna, inklusive demeklocyklin, har ett liknande antimikrobiellt aktivitetsspektrum mot ett brett spektrum av gramnegativa och grampositiva organismer.
Mekanism(er) för resistens
Resistens mot tetracykliner kan förmedlas genom utflöde, förändring av tetracyklins målområde, enzymatisk inaktivering och minskad bakteriell permeabilitet för tetracyklinet eller en kombination av dessa mekanismer.
Korsresistens
Korsresistens mellan antibiotika i tetracyklinfamiljen förekommer.
Demeklocyklin har visat sig vara verksamt mot mostisolat av följande bakterier, in vitro och/eller i kliniska infektioner enligt beskrivningen i avsnitt INDIKATIONER OCH ANVÄNDNING.
Gram-positiva bakterier
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Gram-negativa bakterier
Bartonella bacilliformis
Brucella species
Calymmatobacterium granulomatis
Campylobacter fetus
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
För att isolat av följande grupper av gram-negativa bakterier har visat sig vara resistenta mot tetracykliner, odling och känslighetstestning rekommenderas särskilt:
Acinetobacter species
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella species
Shigella species
Andra mikroorganismer
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Clostridium species
Entamoeba species
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum
Treponema pallidum subspecies pallidum
Treponema pallidum subspecies pertenue
Ureaplasma urealyticum
Metoder för känslighetstest
Om tillgängligt, Det kliniska mikrobiologiska laboratoriet bör tillhandahålla läkaren resultaten av in vitro känslighetstester för antimikrobiella läkemedel som används på sjukhusen som regelbundna rapporter som beskriver känslighetsprofilen för nosokomiala och samhällsförvärvade patogener. Dessa rapporter bör hjälpa läkaren att välja ett antibakteriellt läkemedel för behandling.
Dilutionstekniker
Kvantitativa metoder används för att bestämma antimikrobiella minimala hämmande koncentrationer (MIC). Dessa MIC ger en uppskattning av bakteriers känslighet för antimikrobiella föreningar. MIC bör bestämmas med hjälp av en standardiserad testmetod (buljong och/eller agar)1,2,3. MIC-värdena bör tolkas enligt kriterierna i tabell 1.
Diffusionstekniker
Kvantitativa metoder som kräver mätning av zondiametrar kan också ge reproducerbara uppskattningar av bakteriers mottaglighet för antimikrobiella föreningar. Zonstorleken ger en uppskattning av bakteriers känslighet för antimikrobiella föreningar. Zonstorleken bör bestämmas med hjälp av en standardiserad testmetod.2,4 I detta förfarande används pappersskivor impregnerade med 30 mcg tetracyklin för att testa mikroorganismers känslighet för tetracyklin. Tolkningskriterierna för diskdiffusion finns i tabell 1.
Tabell 1: Kriterier för tolkning av känslighetstest för tetracyklin
| Patogen | Minimal hämmande koncentration (mcg/mL) | Diskdiffusion Diffusion (zondiametrar i mm) | |||||
| S | I | R | S | I | R | ||
| Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 | |
| Haemophilus influenzae | < 2 | 4 | > 8 | > 29 | 26-28 | < 25 | |
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 | |
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 | |
| S. pneumoniae (ej isolat från hjärnhinneinflammation) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 | |
| Bacillus anthracis | < 1 | — | — | — | — | — | |
| Franciscella tularensis | < 4 | — | — | — | — | — | — |
En rapport om mottaglig visar att det är troligt att det antimikrobiella ämnet sannolikt kommer att hämma tillväxten av patogenen om den antimikrobiella substansen når de koncentrationer vid infektionsstället som är nödvändiga för att hämma tillväxten av patogenen. En rapport med Intermediate anger att resultaten bör betraktas som tvetydiga, och om mikroorganismen inte är helt mottaglig för alternativa, kliniskt användbara läkemedel bör testet upprepas. Denna kategori innebär en möjlig klinisk tillämpbarhet på platser i kroppen där läkemedlet är fysiologiskt koncentrerat eller i situationer där en hög dos av läkemedlet kan användas. Denna kategori ger också en buffertzon som förhindrar att små okontrollerade tekniska faktorer orsakar stora skillnader i tolkningen. En rapport om resistent indikerar att det är osannolikt att det antimikrobiella medlet hämmar tillväxten av patogenen om den antimikrobiella föreningen når de koncentrationer som vanligtvis kan uppnås på infektionsstället; annan behandling bör väljas.
Kvalitetskontroll
Standardiserade förfaranden för känslighetstester kräver att man använder laboratoriekontroller för att övervaka och säkerställa att förnödenheter och reagenser som används i testet är korrekta och precisa, och att de personer som utför testet använder samma tekniker.1,2,3,4 Standardtetracyklinpulver bör ge följande intervall av MIC-värden som anges i tabell 2. För diffusionstekniken med användning av 30 mcg tetracyklinskivan bör kriterierna i tabell 2 uppnås.
Tabell 2: Acceptabla kvalitetskontrollintervall för tetracyklin
| QC-stam | Minimala hämmande koncentrationer (mcg/mL) | Diffusion med skiva (zondiametrar i mm) |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 till 2 | 18 -25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 till 1 | —- |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | 24-30 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 till 32 | 14 -22 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,06 – 0.5 | 27 – 31 |
| *ATCC = American Type Culture Collection | ||
Djurfarmakologi och djurtoxikologi
Hyperpigmentering av sköldkörteln har orsakats av medlemmar av tetracyklinklassen hos följande arter: Hos råttor med oxytetracyklin, doxycyklin, tetracyklin PO4 och metacyklin; hos minipiggar med doxycyklin, minocyklin, tetracyklin PO4 och metacyklin; hos hundar med doxycyklin och minocyklin; hos apor med minocyklin.
Minocyklin, tetracyklin PO4, methacyklin, doxycyklin,tetracyklinbasoxytetracyklin HCl och tetracyklin HCl, var goitrogeniciner hos råttor som utfodrades med en diet med låg jodhalt. Denna goitrogena effekt åtföljdes av ett högt upptag av radioaktivt jod. Administrering av minocyklin gav också upphov till en stor gikt med högt upptag av radiojod hos råttor som utfodrats med en diet med relativt hög jodhalt.
Behandling av olika djurarter med denna klass av läkemedel har också resulterat i induktion av hyperplasi av sköldkörteln hos följande: hos råttor och hundar (minocyklin), hos höns (klortetracyklin) och hos råttor och möss (oxytetracyklin). Hyperplasi av binjurarna har observerats hos getter och råttor som behandlats med oxytetracyklin.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI.) Metoder för utspädning av antimikrobiella känslighetstester för bakterier som växer aerobt. Godkänd standard – 9:e utgåvan. CLSI-dokument M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500, Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Prestandastandarder för testning av antimikrobiell känslighet. 22:a informationstillägget. CLSI-dokument M100-S22. Wayne, PA, 2012.
3. CLSI. Metoder för antimikrobiell utspädning och testning av antimikrobiell känslighet på disk av sällan isolerade eller svårfångade bakterier: Approved Guideline – 2nd Edition. CLSI-dokument M45-A2. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Prestandastandarder för tester av antimikrobiell diskmottagningsförmåga. Godkänd standard – 11:e utgåvan. CLSI-dokument M2-A11. Wayne, PA, 2012.