Ursprunget till mångfalden av antikroppar
Har du någonsin undrat hur människokroppen kan känna igen och bekämpa ett enormt antal antigenstrukturer trots att vi har en relativt liten arvsmassa? Du är inte ensam. Immunförsvaret är ett otroligt komplext och underbart system som aldrig misslyckas med att förvåna även de mest erfarna forskarna. Om du vill förstå ursprunget till antikroppsdiversiteten och hur kroppen producerar en extremt diversifierad antikroppsrepertoar är det här några saker du behöver veta.
Antikroppsdiversitetens ursprung
Det formella studiet av antikroppar inleddes 1890, då den tyske fysiologen Emil von Behring och den japanske läkaren och bakteriologen Kitasato Shibasaburo formulerade teorin om humoral immunitet, men det var inte förrän i början av 1960-talet som den amerikanske biologen Gerald Edelman upptäckte att antikroppar består av tunga kedjor och lätta kedjor som är kopplade till disulfidbindningar.
Under samma period karakteriserade den brittiske biokemisten och nobelpristagaren Rodney Porter IgG:s antikroppsbindande (Fab) och antikroppshals (Fc) regioner. Andra antikroppsisotoper identifierades också under perioden.
Det finns två stora teorier om ursprunget till antikroppsdiversiteten: germlineteorin och den somatiska diversifieringsteorin.
Enligt germlineteorin kodas varje enskild antikropps variabla regionstruktur i en separat germlinegen. Det hävdas också att antikropps- eller immunglobulinrepertoaren till stor del är nedärvd. Vid en översyn har dock forskarsamhället beslutat att denna teori inte är tillämplig på människor och möss, men tycks förekomma hos Elasmobrancher.
Däremot hävdar teorin om somatisk diversifiering att de gener som ger upphov till antikroppar genereras när de nedärvda generna genomgår en omfattande somatisk förändring under individens livstid. Även om denna teori har visat sig vara delvis sann, eftersom somatisk hypermutation nu är allmänt etablerad, kräver de andra egenskaperna hos antikroppsdiversifieringen, som somatisk genomflyttning och isotypbyte, ytterligare förklaringar.
Bortsett från dessa två huvudteorier finns det andra teorier som föreslår att antikroppsdiversifieringen framkallas av helt andra mekanismer, till exempel när två eller flera gener interagerar för att bilda en variabel region för immunglobulinet.
Generering av antikroppsdiversitet
I immunsystemet används två tillvägagångssätt för att känna igen och angripa patogener: medfödd immunitet och adaptiv immunitet.
Det medfödda immunitetssystemet använder sig av allmänna system för att känna igen patogener (monocyter, makrofager, mastceller, dendritiska celler, B1-celler, granulocyter och medfödda lymfoida celler) som, även om de till stor del är ospecifika, omedelbart kan angripa invaderande patogener. Alternativt måste det adaptiva immunförsvaret, som till stor del bygger på B-celler och T-celler, aktiveras av antigenet innan det kan göra sitt jobb.
Så, hur exakt producerar immunförsvaret en diversifierad immunglobulinrepertoar som kan känna igen nästan alla tänkbara antigenstrukturer?
Kroppen behöver inte utsättas för ett antigen för att producera antikroppar. Faktum är att den kan tillverka mer än 1012 olika antikroppsmolekyler på egen hand (preimmun antikroppsrepertoar). I detta skede åstadkoms antikroppsdiversitet genom:
- Kombinationen av VL- och VJ-kedjor för att bygga en funktionell lätt kedja, och VH-, DH- och JH-kedjor för att bygga en funktionell tung kedja.
- V(D)J-rekombinationsprocessen när ytterligare nukleotider läggs till mellan gensegmenten för de tunga och lätta kedjorna.
- Alleliska uteslutningar
- B-cellreceptorredigering
- VH-VL-parning
Antikroppsrepertoaren upplever också en exponentiell ökning efter upprepad exponering för ett antigen. När detta sker producerar B-cellerna antikroppar med högre affinitet genom en process som kallas affinitetsmognad, ett fenomen som till stor del tillskrivs den stora ackumulationen av punktmutationer i de tunga och lätta kedjorna i V-regionens kodningssekvens. Processen kallas också somatisk hypermutation eftersom den spontana mutationsfrekvensen är ungefär en miljon gånger större jämfört med övriga gener.
Diversifiering av antikroppar uppnås också genom klassväxlingsrekombination (CSR) eller isotypväxling, en biologisk mekanism som ändrar den typ av immunglobulin som en B-cell producerar (t.ex. IgM till IgG). I processen förändras den tunga kedjans konstanta region medan dess variabla region förblir oförändrad. I själva verket ändras inte antigenspecificiteten, men antikroppen får förmågan att interagera med olika effektormolekyler.