Dr William Coley och tumörregression: en plats i historien eller i framtiden | Postgraduate Medical Journal

IMMUNSYSTEM OCH SJUKDOMAR

Febril immunrespons

Som tidigare nämnts hävdade Coley att feberframkallning var en viktig aspekt av hans behandling. Faktum är att han observerade att en stark feberreaktion var det symtom som var mest förknippat med tumörregression. I en retrospektiv studie av patienter med inoperabla mjukdelssarkomer som behandlades med Coleys vaccin fann man en överlägsen femårsöverlevnad hos de patienter vars feber i genomsnitt låg på 38-40 °C, jämfört med dem som hade lite eller ingen feber (<38 °C) under behandlingen (60 % mot 20 %).52

Med den nuvarande omfattande användningen av antibiotika för att behandla infektioner och febernedsättande medel för att ”hantera” symtomen på en infektion, förbises ofta den kritiska roll som febern spelar. På sjukhus är feber ofta undertryckt av rutin.53,54 I många moderna texter om immunologi nämns feber knappt,55-57 och kan bortse från den som ”obetydlig ”55 eller beteckna den som ett ”mysterium”.56 Är det febriga immunsvaret oviktigt för utgången av en infektion?

Historiskt sett ansågs feber inte bara vara fördelaktigt, utan uppmuntrades även aktivt. Det var till exempel känt att indianer behandlade akuta febersjukdomar med svettbad.58 I Nordafrika observerades att feber behandlades genom svettning som framkallades av varm sand eller bad i varmt vatten.58 På samma sätt beskrev den store medicinhistorikern Celsus (1000-talet e.Kr.) hur patienter med febersjukdomar ”täcktes väl till för att samtidigt framkalla en våldsam hetta och törst”.58 Sådana metoder skulle intressant nog stärka immunsvaret mot infektioner eftersom de minskar den avsevärda energimängd som går åt till att generera och bibehålla feber. I slutet av 1800-talet visade Carl Wunderlichs noggranna studier av febersjukdomar (över en miljon observationer) det diagnostiska och prognostiska värdet av fortsatta temperaturobservationer.59 Han drog också slutsatsen att feberintensiteten var ett tillförlitligt mått på sjukdomens svårighetsgrad, vilket understryker dess betydelse i kampen mot sjukdomar. Nya studier stöder hans observationer,60-62 även om förmågan att sätta upp feber som svar på en infektion är nedsatt hos äldre.63-65

Under det gångna århundradet tilldelades 1927 års Nobelpris i medicin till Julius Wagner-Jauregg för att han hade utarbetat en genial feberbehandling av dementia paralytica (det vill säga neurosyfilis). Överraskande nog, eller kanske inte så överraskande, uppstod hans tillfälliga upptäckt på ett analogt sätt som Coleys. Som nypraktiserande psykiater 1883 fick han observera en kvinnlig patient som ”spontant” återhämtade sig från en allvarlig psykisk sjukdom efter ett anfall av erysipelas.66 Ivrig att lära sig mer om detta oväntade sammanträffande företog han en omfattande och utforskande genomgång av litteraturen.67 Han upptäckte att det hade rapporterats om spontana eftergifter av psykoser efter ett brett spektrum av febrila sjukdomar. Ofta var remissionerna tillfälliga, även om rapporterade botningar inte var exceptionella. Till skillnad från Coley, som inledningsvis använde levande bakterier, började Wagner-Jauregg experimentera med derivat av dödade bakterier (tuberkulin och senare stafylokocker) vid behandling av neurosyfilis, men var missnöjd med reaktionen på dessa medel. Han noterade dock att behandlingen var mest effektiv när någon febril sjukdom ingrep.68 Han modifierade sedan sin behandling genom att injicera patienter med tertiär malaria (förknippad med återkommande feber), som i viss mån kunde kontrolleras med kinin och arsenikaler. På grund av behandlingens komplicerade karaktär var botningsgraden varierande. Remissioner i den grad att patienterna kunde återgå till arbetet låg i intervallet 55-65 %.69 Bruttodödligheten varierade mellan 1 % och 10 %,69-71 varav ungefär hälften berodde på neurosyfilis.70 Obehandlat inträffade döden i allmänhet inom flera år efter diagnosen dementia paralytica.72 Tiotusentals patienter behandlades så småningom på detta sätt innan penicillin kom i allmänt bruk.73 Om sina försök att använda ett smittämne som behandling av neurosyfilis hävdade Wagner-Jauregg: ”Vi har lyssnat på naturen; vi har försökt efterlikna den metod genom vilken naturen själv producerar botemedel”.74

Fever är i själva verket ett mycket bevarat fysiologiskt svar på infektiösa stimuli. Den är mer än bara en höjning av kroppstemperaturen och är inte analog med hypertermi (dvs. mekaniskt åstadkommen temperaturhöjning). Hypertermi, som allt oftare används i kombination med strålbehandling och kemoterapi,75 har varit av begränsad nytta eftersom den saknar de systemiska effekter som erhålls med Coleys vaccin. Till skillnad från hypertermi åtföljs feber av olika immunologiska förändringar; särskilt ökar de biokemiska reaktionshastigheterna och leukocytproliferation, -mognad och -aktivering förstärks.76,77 Febril termogenes (t.ex. frossa, rysningar etc.) är förknippad med en ökning av ämnesomsättningen med 2-3 gånger, medan bibehållen feber har förknippats med en ökning av ämnesomsättningen med 30-50 %.78,79 På grund av den betydande energiförbrukning som krävs för ett febrilt immunsvar (t.ex. ökad hjärtfrekvens, syreförbrukning och ämnesomsättning) är det därför osannolikt att ett sådant svar skulle bevaras om det inte hade ett betydande anpassningsvärde.79 Även djur som inte kan få feber (t.ex. fiskar, amfibier och reptiler) uppvisar ett värmesökande beteende under en infektion.80 Detta värmesökande beteende hos infekterade djur motsvarar dessutom en avsevärt förbättrad överlevnad jämfört med djur som inte har ett sådant beteende.81 På samma sätt försämrar administration av febernedsättande medel patogenclearance hos djur som kan generera feber under en infektion, t.ex. däggdjur, och minskar överlevnaden jämfört med obehandlade djur.82-89

Mänskliga studier som utförts på detta område ger liknande stöd för konceptet att feber förbättrar värdens försvar mot infektioner. Retrospektiva studier visade till exempel att förekomsten och svårighetsgraden av förlamning efter polioinfektion var allvarligare hos barn som fick febernedsättande medel.90 I en annan studie, på barn med malaria, fann man att behandling med febernedsättande medel avsevärt försämrade plasmaclearance av malariaparasiten jämfört med obehandlade individer.91 Studier av barn med vattkoppor92 och infektioner i de övre luftvägarna93 visade att användning av febernedsättande medel var förknippad med en ökad varaktighet och svårighetsgrad av sjukdomen. I studier där försökspersoner infekterades experimentellt med rhinovirus var användning av febernedsättande medel förknippad med ökad virusutsöndring,94 nasala tecken och symtom,95 och sjukdomens varaktighet,95 samtidigt som antikroppssvaret minskade.95 Hos försökspersoner som infekterades experimentellt med influensa A och Shigella sonnei var febernedsättande behandling förknippad med en signifikant förlängd sjukdomsduration.96 Slutligen har flera rapporter föreslagit ett samband mellan användningen av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och utvecklingen av invasiva streptokockinfektioner, särskilt nekrotiserande fasciit,97-99 och förekomsten av empyem efter lunginflammation hos barn.100

En oväntad observation av Coley var feberns salutogena effekt på cancersmärta.5 Denna gynnsamma egenskap hade observerats av andra i samband med infektionsinducerad tumörregression.23,101-104 Faktum är att patienterna ofta minskade eller slutade använda narkotiska smärtstillande läkemedel under behandlingen. Detta fenomen verkar vara oberoende av tumörregression, eftersom det ofta inträffade omedelbart efter vaccininjektion och föregick sådana regressioner. Lagueux, efter många års erfarenhet av att använda Coleys vaccin, kommenterade att ”smärtan försvann alltid efter de första injektionerna”.5 I själva verket har denna anmärkningsvärda analgetiska effekt noterats länge. Den välkända beskrivningen av inflammation av Celsus följs av en i stort sett obeaktad observation om fördelarna med feber: ”Tecknen på en inflammation är fyra: rodnad och svullnad med värme och smärta … om det finns smärta utan inflammation ska ingenting läggas på: för febern kommer genast att lösa upp smärtan”.105

Mekanismer för tumörundertryckning

Coleys publicerade artiklar om cancerregression i samband med hans blandade bakterievaccin stimulerade andra att utforska de underliggande mekanismerna för detta fenomen. Särskilt strävade forskarna efter att identifiera den ”aktiva” komponenten i Coleys vaccin.106,107 Detta ledde också till undersökningar för att fastställa vilka värdfaktorer som producerades som svar på vaccinet som kunde inducera tumörregression. Cytokiner som tumörnekrosfaktor (TNF), interleukiner och interferoner ansågs vara möjliga.108-110 Svaret är dock mycket mer komplext än att tillskriva svaret till den ena eller andra faktorn. Varje immunsvar mot patogener är förknippat med en mängd cytokinkaskader, som i sin tur utlöser andra kaskader och en mångfald av cellulära svar. Denna immunkaskad framkallades lätt genom användning av Coleys råa bakterievaccin, men var svår att reproducera med behandling med enstaka cytokiner. Den mest effektiva behandlingen av ytlig blåscancer,111 bacillus Calmette-Guerin (BCG), är till exempel för närvarande det enda konventionella bakterievaccin som används. Till skillnad från Coleys behandling administreras BCG inte i syfte att framkalla feber. Dessutom innehåller BCG-vaccinet en levande försvagad bakteriestam (Mycobacterium bovis) och måste därför nödvändigtvis användas mer försiktigt för att undvika spridda infektioner.112,113 I likhet med Coleys tillvägagångssätt appliceras vaccinet dock direkt på tumörstället och upprepade kurer efter den första behandlingen (vilket Coley insåg för över 100 år sedan)4 minskar återfall.114 Efter intravesikal administrering av detta vaccin kan ett stort antal cytokiner påvisas i urinen, bland annat interleukin-(IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferon-γ, interferon-γ-inducerbart protein-10, makrofagkolonistimulerande faktor och TNF-α.115-121 Många fler cytokiner uppregleras och andra nedregleras i varierande grad under behandlingens gång, men detta illustrerar ändå att enskilda immunmodulerande cytokiner i själva verket bara är en liten aspekt av detta komplexa immunologiska svar på infektion, och på motsvarande sätt tumörregression. Därmed blir det tydligt varför BCG:s effektivitet är begränsad till ytlig blåscancer. Den värme- och immunaktivering som är förknippad med lokal inflammation är analog med en nedskalad systemisk feberreaktion, och på motsvarande sätt är denna lokala reaktion endast effektiv i den omedelbara regionen där den inträffar. För att angripa invasiv cancer krävs ett systemiskt svar, även om en sådan strategi otvivelaktigt skulle vara farlig eftersom BCG är ett levande vaccin.

Några intressanta aspekter av spontan regression inkluderar både den stora mångfalden av organismer som har observerats i samband med detta fenomen (t.ex. bakterie-, svamp-, virus- och protozoepatogener) och den snabbhet med vilken reaktionen kan inträffa.8,10,11,50,122 Det har föreslagits att det cellmedierade (dvs. typ 1) immunsvaret, snarare än det humorala (dvs. typ 2), är en nyckelmediator för cancerregression.123 Ändå har många av fallen av spontan regression samt tumörhämning i djurstudier involverat infektioner som framkallar ett humoralt immunsvar (t.ex. aspergillus,50 malaria,11 trikinella,124 trypanosoma125). Dessutom, medan tumörregression ofta noterades inom några timmar efter tumörinjektion med Coleys vaccin5 , är primära adaptiva immunsvar ofta fördröjda med flera dagar till en vecka.126 Faktum är att Coleys erfarenhet5,15 och en explorativ utvärdering av fallrapporter om spontan regression8,10,11 stödjer uppfattningen att infektionsstimulerad tumörregression generellt sett är ett resultat av ett ”ospecifikt” medfött immunsvar. I de fall där regressionen var partiell och den akuta eller febrila fasen av infektionen avklingade, återväxte i allmänhet den kvarvarande tumören.11 På samma sätt kan tumörregressionen fortsätta som tidigare om infektionen återkommer eller återinförs.10,11 Coley uppgav att dagliga injektioner borde ges om patienten kunde tåla det, eftersom ett avbrott i vaccinet, även om det var under några få dagar, ofta skulle leda till att återväxten av den kvarvarande tumören återkom15 – vilket återigen tyder på att specifik antitumöravsmittade immunitet inte var en primär mekanism för detta vaccin. En viktig mediator för det medfödda immunsvaret är Toll-like-receptorfamiljen, som främst uttrycks på makrofager och dendritiska celler.127 Dessa receptorer styr både förloppet av det medfödda försvarssvaret och formar det reparativa svaret. Det verkar som om den antigena komplexiteten hos Coleys vaccin oavsiktligt var en viktig faktor för dess framgång, eftersom det utlöste många Toll-liknande receptorer som är viktiga för ett försvarssvar.

Observationer av att ett brett spektrum av patogener kan inducera tumörregression tyder på att det finns vissa förenande egenskaper hos det medfödda immunsvaret som är ansvariga för detta fenomen. Immunförsvaret har en viktig dubbel roll när det gäller att upprätthålla värdens integritet. Immunförsvaret är främst känt för sin roll i försvaret mot främmande patogener, men det spelar en lika viktig roll i reparationen av vävnader. Under sårläkning deltar leukocyter aktivt i matrisnedbrytning, produktion av tillväxtfaktorer och induktion av nya blod- och lymfkärl.8,128-131 Om såret är sterilt aktiveras inte de cytotoxiska försvarsfunktionerna.

En tumör, som delvis är delvis ”själv” och delvis ”främmande”, kan dock framkalla ett reparativt, tillväxtfrämjande svar från intratumorala leukocyter.8 Baserat på resultaten av vår tidigare forskning om cancer hos människor128,132,133 utformade vi en modell för denna dualitet i funktionen, som illustrerar hur immunförsvaret antingen kan förstärka eller hämma tumörtillväxten (fig. 1). Liksom sår frisätter expanderande tumörer kemokiner och andra cytokiner som lockar till sig leukocyter och signalerar att det krävs ökade syre- och näringsnivåer.8,134 På så sätt genereras ett avvikande och skadligt reparativt svar, där immunförsvaret i huvudsak stödjer tumörtillväxten.128,135 Leukocyter, särskilt makrofager, finns i stort antal i många snabbt växande tumörer.8,128,132 Makrofager är mångsidiga och motståndskraftiga fagocyter som kan överleva länge i den sura sårmiljön.136 Dessutom bidrar makrofager till produktion, mobilisering, aktivering och reglering av alla immunceller.137 Det finns till och med belägg för att monocyter/makrofager kan differentiera till endoteliska progenitorceller138,139 och fibroblaster.128,129 Intressant nog har tumörfibroblaster visat sig stimulera tumörceller in vitro, en effekt som inte observeras med fibroblaster i normal vävnad.140 Makrofager kan alltså spela en central roll i bildandet av tumörstroma. Dessutom förekommer makrofager rikligt i områden med tumörcellsproliferation, där bevis för makrofaginducerad tumörcellsdödning är sällsynta eller saknas.136

Coley observerade intensivare reaktioner i mycket vaskulära tumörer.15 I dessa tumörer skedde en snabb degeneration, ofta med bildning av slam. Han noterade också att mindre vaskulära tumörer däremot oftare regredierade genom långsam absorption utan nedbrytning eller slamning. Den snirkliga och bräckliga karaktären hos tumörernas vaskulatur jämfört med vanliga kärl141 gör den mer mottaglig för febril immunostimulerad kollaps, vilket resulterar i hemorragisk nekros av den beroende tumörmassan. Det samtidiga upphävandet av immunsystemets reparativa funktioner motverkar också tumörtillväxten (fig. 1).8 Makrofagerna utsöndrar t.ex. ett stort antal faktorer, varav vissa stimulerar utvecklingen av blod- och lymfkärl (t.ex. trombocytavledd tillväxtfaktor, vaskulär endoteliala tillväxtfaktorer-A, -B, -C, -D).131,142,143 Ett byte till defensivt läge nedreglerar produktionen av dessa faktorer. En sista nyckelfaktor som bidrar till tumörregression innebär att makrofagerna direkt dödar tumörceller (t.ex. produktion av reaktiva syre- och kvävemetaboliter). Det faktum att makrofager uttrycker Toll-like-receptorer som är involverade i både försvar och reparation understryker den känsliga balans som finns mellan immunmedierad tumörtillväxt och tumörregression. Förekomsten av hypoxi eller nekros i en annars steril tumör kan således inducera frisättning av faktorer som stimulerar tumörtillväxten, medan införandet av Coleys vaccin eller andra bakterie-, virus- eller svampprodukter kan förskjuta balansen tillbaka till ett defensivt immunsvar (fig. 1).

Det råder ofta förvirring i litteraturen om vad som utgör ett immunsvar och vad som utgör en biverkning. I en översikt om högdosinterferon-α för behandling av melanom står det till exempel att influensaliknande symtom i samband med denna behandling ”är ganska hanterbara … med profylaktiska febernedsättande medel … för att kontrollera feber, huvudvärk och myalgi”.144 Immunförsvaret stimuleras alltså å ena sidan med interferon-α, även om det å andra sidan undertrycks med febernedsättande medel. Man överväger inte särskilt mycket om dessa influensaliknande symtom kan förbättra patienternas överlevnad. Även om allvarliga biverkningar måste undvikas, motverkar en underlåtenhet att erkänna aspekter av immunsvaret som är avgörande för sjukdomens tillbakagång behandlingens effektivitet. Dessutom kan behandlingar med enstaka cytokiner leda till många unika toxiciteter på grund av att sådana behandlingar utgör en onaturlig utmaning. Även om Coleys vaccin- och behandlingsschema inte var fritt från negativa symtom är det viktigt att förstå att de symtom som uppstår vid denna form av behandling (t.ex. frossa, feber, trötthet osv.) är normala adaptiva reaktioner på immunstimulering och underlättar sjukdomens tillbakagång. Dessutom skulle den gynnsamma effekten av denna regim på cancersmärta ha dubbla fördelar – undertryckande av smärta leder också till minskad användning av medel som hämmar viktiga aspekter av immunsvaret, t.ex. febernedsättande medel145 och opioider.146,147

En sista punkt gäller det paradoxala inflytandet av akuta och kroniska infektioner på tumörbildningen. Det är nu väl etablerat att vissa maligniteter uppstår i samband med kroniska infektioner av en eller annan typ. Helicobacter pylori och magcancer, Schistosoma haematobium och urinblåsecancer samt humant papillomvirus och livmoderhalscancer är några exempel. Dessa infektionssjukdomar drabbar i allmänhet det organ där cancern senare utvecklas. Till skillnad från den akuta feberreaktionen representerar dock en kronisk infektion i allmänhet ett misslyckat immunsvar mot sjukdomen, och många mekanismer har avslöjats för att förklara den infektiösa rollen i främjandet av tumörer.148 Ändå kan även kroniska infektioner ha tillfälliga perioder av nytta, som under ett akut uppblossande eller en samtidig sjukdom.8,149