 Sammanfattning |
Amisulpride, det nyligen introducerade antipsykotikumet i Indien, påstås vara effektivt vid schizofreni med både positiva och negativa symtom och relaterade störningar, även om det har liten eller ingen verkan på serotonerga receptorer. Limbisk selektivitet och lägre striatal dopaminerga receptorbindningskapacitet orsakar mycket låg förekomst av EPS. Men i klinisk praxis får vi EPS med detta läkemedel även vid lägre doser. Vi har rapporterat tre fall av akathisia, akut dystoni och läkemedelsinducerad parkinsonism med låga doser amisulprid. Vi bör alltså ha denna biverkan i åtanke när vi använder amisulpride. Faktum är att det krävs fler studier i vårt land för att ta reda på förekomsten av EPS och andra associerade mekanismer.
Nyckelord: Amisulpride, EPS, limbisk selektivitet
Hur citerar man denna artikel:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidal side effects with low doses of amisulpride. Indian J Psychiatry 2014;56:197-9
How to cite this URL:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidal side effects with low doses of amisulpride. Indian J Psychiatry 2014 ;56:197-9. Tillgänglig från: https://www.indianjpsychiatry.org/text.asp?2014/56/2/197/130510
| Introduktion |
 |
Introduktionen av klozapin, risperidon, olanzapin och quetiapin utgör ett viktigt steg framåt i behandlingen av schizofreni. Den ”atypiska” profilen hos dessa läkemedel har kopplats till en kombinerad antagonism av centrala serotonin typ 2 (5-HT 2 ) och dopamin typ 2 (D 2 ) receptorer. Deras främsta fördel är en lägre risk för extrapyramidala biverkningar.
Amisulpride – en substituerad bensamid som har använts som antipsykotika i Frankrike i mer än tio år har kommit in på den indiska marknaden för några år sedan. Amisulprid verkar vara ett effektivt medel för behandling av schizofreni för vad som karakteriseras som positiva och negativa symtom. Även om detta antipsykotikum inte alls blockerar serotoninreceptorer, det är en högaffin och mycket selektiv D 3 /D 2-receptorantagonist, sägs det också ha atypiska egenskaper. Man tror att dess selektiva affinitet för dopaminreceptorer i de limbiska strukturerna, men inte i striatum, leder till en låg risk för extrapyramidala biverkningar. Djurstudier har visat att det vid låga doser företrädesvis blockerar presynaptiska dopamin autoreceptorer; denna blockering underlättar den dopaminerga överföringen och kan därmed göra amisulprid effektivt för negativa symtom.
Alla tillgängliga rapporter tyder på att risken för EPS är mycket liten och oftast förknippad med doser >400 mg/dag. Men vi har sett EPS och läkemedelsinducerad dystoni även vid låga doser av amisulpride i Burdwan Medical College, Burdwan. Vi har lyft fram tre sådana fall här.
| Fallrapporter |
|
Fall 1
En 37-årig kvinnlig patient led av schizofreni. Hon har övervägande negativa symtom. Hon stod på olanzapin 15 mg/d i mer än två månader utan någon större förbättring och blev överviktig. Så amisulprid instiftades med en startdos på 50 mg/d som gradvis ökades upp till 200 mg/d inom sju dagar, olanzapin stoppades inom fyra dagar efter det att amisulprid påbörjats. Patienten kom efter 14 dagar för uppföljning då hon utvecklade parkinsonsyndrom med långsam gång, lätt stelhet, tremor i tunga och händer. Anti-parkinsonmedel gavs för att hantera biverkningen.
Fall 2
En 28-årig manlig patient led av schizofreni under de senaste fyra åren. Han behandlades med olika antipsykotika när han kom till vårt sjukhus. Vi gav trifluoperazin respektive olanzapin med tillräcklig dos och varaktighet utan någon större förbättring. Innan vi gick in i clozapinförsöket hade vi gett amisulprid efter en läkemedelsfri period på en vecka. Vi började med 100 mg/d och ökade till 200 mg/d dag tre. Patienten återkom igen på sjunde dagen med akathisia. Vi hanterade det med propranolol 40 mg/d och lorazepam 4 mg/d och slutade med amisulpride.
Fall 3
En 19-årig manlig patient av schizoaffektiv depressiv typ ordinerades amisulpride 200 mg/d i två delade doser från första dagen tillsammans med clonazepam 0,5 mg/d. På 5:e dagen utvecklade patienten en akut dystonisk reaktion med okulogyrisk kris, spasmer i nack- och handmusklerna. Han behandlades med I.M. promethazin 50 mg, vilket löste dystoni, omedelbart stoppades amisulprid för att börja med andra antipsykotiska läkemedel.
| Diskussion |
|
Sedan upptäckten att klozapin framkallar färre extrapyramidala biverkningar och är effektivare än konventionella antipsykotika för behandling av schizofreni, har den psykofarmakologiska forskningen fokuserat på att utveckla läkemedel som blockerar centrala 5-HT 2-receptorer mer än D 2-receptorer. Kombinerad 5-HT 2/D 2-receptorantagonism är den mest aktuella förklaringen till den så kallade ”atypiska” profilen hos vissa antipsykotiska läkemedel. Även om detta begrepp är svårt att definiera och kanske bättre kan förstås som ett kontinuum, är de vanligaste kraven för atypisk karaktär en låg risk för extrapyramidala biverkningar och större effekt för negativa symtom.
Föreslagen verkningsmekanism för amisulprid:
- Amisulprid binder selektivt till dopamin D2, D3-receptorer i det limbiska systemet och har ingen affinitet för D1, D4 och D5-receptorsubtyperna
- Låga doser av amisulprid blockerar presynaptiska D2, D3 autoreceptorer, vilket ökar den dopaminerga överföringen
- Vid högre doser blockeras postsynaptiska receptorer, vilket hämmar den dopaminerga hyperaktiviteten
- I jämförelse med klozapin, visar amisulprid ingen affinitet till andra dopaminerga receptorer samt till centrala serotonerga, adrenerga, histaminerga eller kolinerga receptorer
- Amisulprid har större specificitet för det limbiska systemet och har därmed låg förekomst av EPS
- Amisulprid är kliniskt effektivt på de negativa symtomen vid akut schizofreni vid låga doser, 50-300 mg/d
- Amisulprid binder lösare än dopamin till dopamin D2-receptorn och dissocieras snabbt från dopamin D2-receptorn. Detta håller prolaktinnivåerna normala, skonar kognitioner och undviker EPS. Detta förklarar den kliniska atypiciteten hos amisulpride.
Enligt Christian la Fougère et al. 2005 är lågdosbehandling med det atypiska antipsykotiska medlet amisulpride förknippad med en betydligt lägre blockering av striatala dopamin D 2-receptorer än vad som ses vid högdosbehandling. En betydande striatal D 2-blockad påvisades dock vid terapeutiskt effektiva dosintervall. Vidare visade deras studie ett gott samband mellan graden av striatal dopamin D 2-receptorbeläggning och amisulprids plasmakoncentration eller den administrerade dosen.
Martinot et al. rapporterade en låg postsynaptisk D 2-beläggning i striatum vid låga doser av amisulprid (50-100 mg/d). Författarna föreslog också att extrastriatal bindning skulle kunna förmedla effekten på negativa symptom.
Om vi kan minnas, när risperidon kom in på den indiska marknaden, hävdade forskarna att EPS skulle uppträda vid doser >6 mg/d. Men vi har sett EPS vid lägre doser även vid 2 mg/d. Det kan vara samma sak för amisulpride också.
De troliga orsakerna till EPS med låga doser amisulpride är alltså:
I låga doser blockerar det postsynaptiska D2-receptorer signifikant i striatum utan någon större effekt i mesolimbiska banan. Därför verkar det selektivt på mesokortikala och nigrostriatala vägar i låga doser. Det krävs mycket fler studier för att fastställa dess selektivitet.
I allmänhet är svarta långsamma metaboliserare. Låg kroppsvikt och långsam metabolism kan öka plasmakoncentrationen av läkemedel som orsakar biverkningar. Vad som är lågt för vita är inte lågt för indier.
Amisulprids dissociering från D2-receptorer är inte så snabb som man tror.
| Slutsats |
|
Amisulprid kom in på den indiska marknaden för några år sedan. De flesta tillgängliga studierna är från västländer. Dess effektivitet, både för schizofreni med positiva och negativa symtom med lägre risk för metabolt syndrom, kommer att hjälpa psykiatriker att behandla schizofrena och relaterade sjukdomar mer effektivt. Det allvarligaste är att vi precis har börjat förskriva läkemedlet på vårt sjukhus och att några få patienter i början utvecklade EPS i lägre doser. Vi anser att den lägre förekomsten av EPS, som hävdas av västerländska forskare och många läkemedelsföretag, bör undersökas noggrant i vårt indiska sammanhang. Vi bör åtminstone ha denna biverkning i åtanke när vi börjar eller ökar doserna.
|
|
|
Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptin och placebo för behandling av dystymi. Neuropsychobiology 1999;39:25-32. 
|
|
| Bressan RA, Erlandsson K, Jones HM, Mulligan R, Flanagan RJ, Ell PJ, et al. Är regionalt selektiv D 2 /D 3-dopaminbeläggning tillräcklig för atypisk antipsykotisk effekt? En kvantitativ epideprid SPET-studie in vivo av amisulpridbehandlade patienter. Am J Psychiatry 2003;160:1413-20
|
|
| Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Psychopharmacological profile of amisulpride: Ett antipsykotiskt läkemedel med presynaptisk D 2 /D 3-dopaminreceptorantagonistverksamhet och limbisk selektivitet. J Pharmacol Exp Ther 1997:280:73-82.
|
|
| Danion JM, Rein W, Fleurot O. Förbättring av schizofrena patienter med primära negativa symtom som behandlas med amisulpride. Amisulpride Study Group. Am J Psychiatry 1999;156:610-6.
|
|
| Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an unusual ”Atypical” antipsychotic: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002;159:180-90.
|
|
| laFougère C, Meisenzahl E, Schmitt G, Stauss J, Frodl T, Tatsch K, et al. D 2-receptorns beläggning under hög- och lågdosbehandling med det atypiska antipsykotikumet amisulpride: En SPECT-studie med 123 I-jodbenzamid. J Nucl Med 2005;46:1028-33.
|
|
| Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF, Dao-Castellana MH, Loc’h C, Maziere B. In vivo characteristics of dopamine D 2 receptor occupancy by amisulpride in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:154-8.
|
|
| Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O, et al. Neurokemiska egenskaper hos amisulpride, en atypisk antagonist av dopamin D 2/D 3-receptorreceptorn med både presynaptisk och limbisk selektivitet. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:83-97.
|