Diskussion
Mänskliga patienter med allvarliga förhöjningar av blodtrycket startas på en mer aggressiv antihypertensiv behandling (dvs, högre läkemedelsdoser eller flera läkemedel som startas samtidigt) än patienter med måttliga blodtrycksförhöjningar.15 Syftet med antihypertensiv behandling är att uppnå effektiv kontroll av SBP så snabbt som möjligt samtidigt som den framkallar få biverkningar, för att minska risken för (ytterligare) TOD. Prediktorer för den dos som krävs för att uppnå effektiv blodtryckskontroll hos en enskild patient skulle kunna bidra till att uppnå detta, och i studier på människor har man ansträngt sig för att identifiera prediktorer för respons på flera olika klasser av antihypertensiva läkemedel.16-18
I den aktuella studien behövde katter med ett högre SBP vid presentationen en högre dos amlodipin för att sänka SBP till acceptabla nivåer. Dessutom var minskningen av SBP i samband med amlodipinbehandling oberoende och positivt associerad med både SBP före behandling och plasmakoncentrationen av amlodipin. Administrering av en högre dos i mg/kg var förknippad med proportionellt högre plasmakoncentrationer av amlodipin. Detta resultat tyder på att det är osannolikt att individuella kattvariationer i amlodipins farmakokinetik eller ägarens följsamhet förklarar den dos som krävs för att uppnå effektiv blodtryckskontroll med amlodipin hos majoriteten av katterna. Det är dock anmärkningsvärt att endast katter med acceptabel kontroll ingick i denna studie, och det kan inte uteslutas att följsamhet spelar en roll för katter som inte svarar på högre doser, t.ex. katter som behöver en dos på 2,5 mg q24h, eller som behöver ytterligare mediciner, t.ex. benazepril. Samma direkta korrelation mellan plasmakoncentrationen av amlodipin och minskning av blodtrycket förekommer hos människor och råttor.8, 19
SBP före behandling var oberoende förknippat med den absoluta minskningen av blodtrycket med antihypertensiv behandling. Detta skulle kunna förklaras av de kliniska protokoll som användes. Medan det hos mänskliga hypertensiva personer har beskrivits specifika blodtrycksmål för olika kliniska situationer,2 var målet för alla katter som ingick i den aktuella studien ett SBP på <160 mmHg. Den större blodtryckssänkningen kan därför förklaras av att de hade ett högre blodtryck vid baslinjen. Det är dock troligt att fler faktorer spelar en roll. Studier av mänskliga patienter har beskrivit att blodtryckssvaret på amlodipin är större vid svårare hypertoni.17 Detta skulle kunna tyda på att hos svårare hypertoniker spelar ökad perifer resistens en större roll i hypertonins patofysiologi.17 Amlodipin sänker blodtrycket genom att verka på de glatta kärlmuskelcellerna, och den direkta korrelationen mellan blodtrycksfallet och amlodipinkoncentrationen i plasma skulle kunna tyda på att förhöjd systemisk vaskulär resistens (delvis) är ansvarig för förhöjningen av blodtrycket hos katterna.
Katter som behövde en dosökning till 1,25 mg hade signifikant lägre plasmakaliumkoncentration. Plasmakaliumkoncentrationen regleras av RAAS och njurarna, och det finns flera möjliga förklaringar till fyndet av lägre plasmakalium hos mindre lyhörda katter. En förklaring skulle kunna vara att en större aktivering av RAAS inträffade hos katter i grupp B jämfört med katter i grupp A. Aktiveringen av RAAS varierar hos hypertensiva katter,13 och ACE-hämmare visar en relativ brist på effektivitet. Detta innebär att reninberoende mekanismer, även om de kan vara inblandade, sannolikt inte är den huvudsakliga orsaken till hypertoni hos kattpatienter. Andra möjliga underliggande orsaker till hypertoni som är förknippade med låg plasmakaliumkoncentration bör undersökas hos katter som behöver höga doser amlodipin för att behandla sin hypertoni, varav en är icke reninberoende ökningar av plasmaaldosteronkoncentrationen. Den rapporterade incidensen av primär hyperaldosteronism ökar hos katter,20 möjligen på grund av en större medvetenhet om sjukdomen. Aldosteron mättes inte hos katterna i den aktuella studien och abdominella ultraljudsundersökningar utfördes inte rutinmässigt, och det är därför oklart om denna sjukdom spelade en roll. Det bör noteras att majoriteten av de katter som ingick i den här studien hade samtidig CKD. Hypokalemi är ganska vanligt hos katter med CKD och kan bero på minskat intag eller ökad urinförlust av kalium.21 De hypertensiva katterna som ingick i den här studien hade en jämförbar njurfunktion och andelen katter med CKD och katter med IRIS CKD-stadium 2 var lika stor i de båda grupperna (tabell 1), vilket tyder på att stadiet för CKD inte hade någon inverkan på det observerade antihypertensiva svaret. En annan förklaring skulle kunna ligga i njurarna. Flera transportörer fungerar som regulatorer av syra-basbalans, blodvolym och blodtryck, och defekter eller störningar i dessa transportörer, antingen på grund av njursjukdom eller på grund av genetiska mutationer, skulle kunna bidra till hypertoni.22, 23 Publikationer om genetiken av hypertoni hos katter saknas för närvarande.
Ingen av de andra kliniska och biokemiska variablerna förutsade den nödvändiga dosen amlodipin. Plasmakreatininkoncentrationen var inte signifikant annorlunda mellan de grupper som ingick i den här studien och fungerade inte som en prediktor för antihypertensivt svar. De flesta mänskliga hypertensiva personer diagnostiseras med essentiell hypertoni, till skillnad från katter, av vilka de flesta har njursjukdom. Att ha CKD ökar avsevärt risken för att en katt ska bli hypertensiv11 och majoriteten av de katter som ingick i den aktuella studien (45/59 katter i grupp A och 26/41 katter i grupp B) hade diagnostiserats med CKD. De övriga katterna ansågs ha idiopatisk hypertoni, eftersom ingen annan underliggande sjukdom diagnostiserades. Det är dock möjligt att en del av dessa katter led av icke azotemisk CKD. Ingen korrelation hittades mellan kreatinin och SBP-svar, i motsats till vad som har beskrivits hos människor.2 Detta kan möjligen förklaras av att kattpopulationen är mer homogen när det gäller njurfunktion än människopopulationen, eftersom de flesta katter med hypertoni lider av CKD,1 medan CKD hos människor endast står för en minoritet av hypertonifallen.2 En alternativ förklaring kan vara att vanemässigt drickande och dialys bidrar till vätskebelastning hos människor, medan CKD hos katten är förknippat med uttorkning eller hypovolemi, vilket tenderar att leda till sänkt blodtryck.24
Katter som i slutändan behövde en större dos för att på ett adekvat sätt kontrollera blodtrycket hade ett signifikant högre blodtryck vid presentationen, men båda grupperna hade ett jämförbart SBP när normotensisk kontroll hade uppnåtts. Eftersom det fanns en oberoende korrelation mellan den absoluta minskningen av SBP och plasmakoncentrationen av amlodipin kan man föreslå att katter med ett högre SBP vid första presentationen omedelbart måste börja med en högre dos amlodipin. Baserat på sambandet mellan SBP vid hypertensivt besök och den nödvändiga dosen skulle den föreslagna startdosen för katter med ett SBP ≥200 mmHg vara 1,25 mg amlodipin dagligen. Det finns fallrapporter i litteraturen om allvarlig hypotension efter en överdosering av amlodipin hos människor,25 och rekommendationen är därför att övervaka patientens blodtryck 1 vecka efter att läkemedlet påbörjats. Förhållandet mellan plasmakoncentrationen av amlodipin och den absoluta minskningen av SBP har inte undersökts på katt och studier som undersöker säkerhetsmarginalen för amlodipin och farmakokinetiska och farmakodynamiska (PK/PD) studier måste utföras för att bekräfta detta.
Denna studie har ett antal begränsningar. För det första valdes katter ut för denna studie baserat på historiskt förvärvade data, vilket innebär att potentiellt viktig klinisk information, t.ex. tidpunkt för senaste dosering, saknades för de flesta försökspersoner, vilket uteslöt den från att inkluderas i de statistiska analyserna. Plasmakoncentrationerna förväntas dock redan ha nått steady state hos de katter som ingick i denna studie, vilket skulle kunna innebära att tidpunkten för sista doseringen var mindre viktig information. För det andra togs blodprov på katterna endast när det fanns en klinisk indikation för detta. Detta innebär att vi inte kan vara säkra på om de katter som behövde en dosökning från 0,625 till 1,25 mg/dag verkligen fick läkemedlet vid det besök då dosen ökades. Katter som fick en dos på 1,25 mg/dag hade dock också en koncentration av amlodipin i blodet som var dubbelt så hög som koncentrationen hos katter som fick 0,625 mg, och de katter som behövde 1,25 mg för att kontrollera sitt blodtryck på ett adekvat sätt hade också ett betydligt högre blodtryck vid presentationen. Detta gör det mindre troligt att följsamheten var ett problem hos de katter som svarade sämre. Det faktum att det finns ett direkt samband mellan oral dos och plasmakoncentration, där en fördubbling av amlodipindosen resulterar i en fördubbling av plasmakoncentrationen, tyder på att skillnader i oral biotillgänglighet inte tycks spela någon roll för den relativa resistensen hos vissa katter.
Slutsatsen är att de katter som behöver en högre dos amlodipin för att nå ett mål-SBP på <160 mmHg har ett högre SBP vid diagnostisering av sitt högt blodtryck, och en lägre kaliumkoncentration i plasma. Det kliniska svaret, mätt som minskning av SBP, är korrelerat med plasmakoncentrationen av amlodipin och SBP vid besöket för hypertoni. Katter med ett högre blodtryck vid presentationen kan gynnas av en högre startdos av amlodipin. Baserat på data i denna studie kan doser på 1,25 mg amlodipin övervägas för behandling av systemisk hypertoni hos katter med SBP ≥200 mmHg vid diagnosen. Framtida arbete är nödvändigt för att undersöka om det finns en skillnad i patofysiologiska mekanismer som orsakar hypertonin hos de katter som svarar bra och de katter som svarar mindre bra.