Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har godkänt injicerbart testosteronundekanoat (Aveed, Endo Pharmaceuticals) för behandling av män med hypogonadism, men med en varningstext och mycket starka förskrivningsrestriktioner.
Aveed är en långtidsverkande depotformulering av testosteron i ricinolja och bensylbenzoat. Det erbjuder ett nytt doseringsschema, med en enda intramuskulär injektion på 3 ml (750 mg) som ges en gång vid behandlingsstart, efter 4 veckor och därefter var 10:e vecka.
Godkännandet följer på 3 tidigare avslag på Aveed av FDA på grund av säkerhets- och risk/nyttoaspekter och kommer bara en månad efter det att FDA meddelade att man undersöker kardiovaskulära säkerhetsdata för alla testosteronpreparat.
FDA kräver att Aveeds etikett ska innehålla en boxad varning om riskerna för allvarlig mikroembolism i lungoljan (POME) och anafylaxi och gör produkten tillgänglig endast genom ett begränsat distributionssystem som kallas REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) för att se till att den endast används hos män för vilka fördelarna överväger riskerna.
Men en expert, Bradley D. Anawalt, MD, chefsläkare vid University of Washington Medical Center i Seattle, sade till Medscape Medical News att han – trots de kardiovaskulära farhågorna, som enligt honom kräver mer undersökningar – välkomnar godkännandet. Aveed kommer att erbjuda män med genuint låga testosteronnivåer och hypogonadism ett bekvämare behandlingsalternativ än för närvarande tillgängliga preparat och har andra potentiella fördelar, observerade han.
REMS Revised; Aveed fördelar jämfört med andra produkter
REMS kräver att patienterna måste observeras i 30 minuter efter injektionen för att utesluta allvarlig POME eller anafylaxi, att vårdinrättningar och vårdgivare ska vara specialcertifierade för att kunna förskriva och ge ut Aveed, och att de måste ha utrustning på plats och utbildad personal för att hantera sådana nödsituationer.
Endo Pharmaceuticals kommer att vara skyldigt att bedöma REMS:s effektivitet och regelbundet rapportera sina resultat till myndigheten.
”Jag kommer att förskriva . Jag tror att många män kommer att föredra det på grund av bekvämligheten”, säger dr Anawalt till Medscape Medical News och påpekar att produkten har använts på ett säkert sätt i Europa och på andra håll i världen i många år.
”Säkerheten gäller hosta och oro för att oljan som testosteronet är suspenderat i skulle emboliseras till lungorna. Övergående hosta är en sällsynt biverkning med denna produkt och ses inte med andra injicerbara testosteronprodukter.”
Dr Anawalt, som inte har några ekonomiska band till Endo Pharmaceuticals eller något annat företag, tillade att reaktioner vid injektionsstället med Aveed är sällsynta men något vanligare än med andra injicerbara testosteronprodukter på grund av de större volymer som injiceras.
Och han sade att Aveed har ”stora fördelar”, bland annat färre injektioner (ungefär varannan till var tredje månad), mindre fluktuationer i testosteronnivåerna och möjligen mindre risk för erytrocytos.
Den senaste gången FDA avvisade Aveed var i maj 2013, efter ett gemensamt möte i april med dess rådgivande kommitté för läkemedel för reproduktiv hälsa och den rådgivande kommittén för läkemedelssäkerhet och riskhantering, där panelmedlemmarnas röster var jämnt fördelade med 9-9 för den övergripande säkerheten hos testosteronersättningen och 17-1 mot tillräckligheten av den REMS som företaget då hade föreslagit.
I ett uttalande till Medscape Medical News sade FDA att man ”noggrant hade övervägt rekommendationerna från den gemensamma rådgivande kommittén och godkände Aveed med en boxad varning för att informera vårdpersonal om riskerna för allvarlig POME och anafylaxi”. REMS för godkännandet är mer restriktivt än vad företaget ursprungligen föreslog, tillade FDA, med ”element för att säkerställa säker användning för att hantera … risker”
Kardiovaskulära risker: Ett nytt problem?
Samma dag som Endo tillkännagav FDA:s godkännande skickade konsumentskyddsgruppen Public Citizen ett brev till FDA:s kommissionär Margaret Hamburg, MD, där de begärde att beslutet skulle upphävas och konstaterade att kardiovaskulära farhågor om testosteronanvändning har uppstått sedan mötet med den rådgivande panelen.
FDA:s undersökning av den kardiovaskulära säkerheten för alla testosteronpreparat utlöstes av den senaste publiceringen av två studier som tyder på att män som tar dem kan ha en ökad risk för dödsfall, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke.
”Det är troligt, om inte säkert, att omröstningen mot säkerheten skulle ha varit ännu större om man hade presenterat och diskuterat de kardiovaskulära risker som var kända vid den tidpunkten”, skriver Public Citizen Health Research Groups grundare och senior rådgivare Sidney M. Wolfe, MD.
Den 25 februari hade Public Citizen utfärdat en petition för att placera en boxad varning på alla testosteronprodukter och för att skjuta upp beslutet om godkännande av Aveed.
Som svar på en fråga om detta sa FDA till Medscape Medical News att man ”granskar alla relevanta data, inklusive nya publikationer”. FDA har inga bevis som kan tyda på att de kardiovaskulära riskerna, om några, vid användning av Aveed skiljer sig från dem för andra godkända testosteronprodukter.”
Dr Anawalt håller med. ”Jag anser att den senaste tidens bråk om oro för ökad kardiovaskulär risk med testosteronbehandling är ogrundad. Uppgifterna stöder inte de senaste slutsatserna om att testosteron kan öka den kardiovaskulära risken”, säger han till Medscape Medical News.
Han tillägger att även om höga doser testosteronbehandling kan öka risken för kardiovaskulära händelser hos äldre, bräckliga män eller män med etablerad kardiovaskulär sjukdom, ”så är detta fortfarande inte bevisat genom bra kliniska prövningar”.”
Han sade också till Medscape Medical News: ”FDA:s granskning kommer att vara till hjälp om den stimulerar offentligt finansierade, vetenskapligt välgrundade kliniska prövningar som jämför testosteron och placebo hos män med hypogonadism.”
”Under tiden bör läkare fortsätta att behandla män med symtom, tecken och biokemiska bevis på manlig hypogonadism med fysiologiska doser av testosteron”. Men ”läkare bör vara försiktiga med att förskriva testosteron till män enbart baserat på låga till lågt normala testosteronnivåer”, avslutade han.
Dr Anawalt och Dr Wolfe har inte rapporterat några relevanta ekonomiska relationer.