Frontiers in Human Neuroscience

Introduktion

En tidigare artikel från vårt labb (Shalom, 2009) hävdade att neurokognitiv bearbetning kan delas in i tre nivåer: (1) En grundläggande nivå som omfattar primär kognitiv, emotionell och sensomotorisk bearbetning. Till exempel kan ett högt oväntat ljud som uppfattas i primära auditiv-sensoriska system utlösa fysiologiska känslomässiga reaktioner, t.ex. rädsla (snabba hjärtslag osv.). (2) En integrativ nivå, som kombinerar resultatet av alla primära processer från den grundläggande nivån och bildar en global-sammanhängande mening, upplevelse eller beteende. Till exempel resulterar de mentala representationerna av de olika primära element som utgör den känslomässiga reaktionen rädsla i en medveten känsla av att vara rädd. (3) En logisk nivå, som bildar abstrakta logiska regler (om-då-regler) från den grundläggande nivån (t.ex. ”Om jag har snabba hjärtslag och kallsvett, då kan jag vara rädd”), och som också är involverad i selektion och hämning (t.ex. kontroll av känslomässiga drifter). Denna arkitektur på tre nivåer tillämpades på fyra allmänna psykologiska områden: känslor, minne, känsla-perception och motorik. Shalom (2009) fokuserade på den andra, integrerande nivån och dess förhållande till de fyra psykologiska områdena. Den hävdade också att dessa fyra typer av integrering betjänas av fyra olika delområden i den mediala prefrontala cortex: Brodmann Area (BA) 11 (perception), BA 10 (minne), BA 9 (känslor) och BA 8 (motorik). Slutligen presenterades bevis för att ett selektivt underskott i dessa BA-områden och dessa typer av integrerande processer ligger bakom några av de vanligaste bristerna vid ASD (autismspektrumstörningar).

I den aktuella granskningen försöker man göra en liknande analys för den laterala prefrontala cortexen (LPFC), genom att flytta från de relevanta mediala prefrontala områdena till deras laterala motsvarigheter: lateral BA 11/BA 47 (perception), lateral BA 10/BA 46 (minne), lateral BA 9 (känslor) och lateral BA 8 (motorik) (figur 1), (jfr. distinktionen mellan kluster 1, 2, 3 och 4 i den främre cingulaturen i Beckmann et al. (2009). Det ger belägg för att en selektiv atypicitet i dessa BA-områden och ett selektivt underskott i urvals-/inhibitionsprocesser inom dessa fyra kognitiva områden är inblandade i några av de vanligaste bristerna vid ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), t.ex. svårigheter att hämma motoriska reaktioner (t.ex, oförmåga att hämma olämpliga rörelser), perceptuell fokusering (t.ex. oförmåga att ignorera distraktioner) och emotionella reaktioner (t.ex. oförmåga att kontrollera drifter) (Barkley, 1997; Nigg, 1999).

Perception

Perceptuell selektion och hämning och laterala BA 11/47

Det finns belägg för att perceptuell selektion och hämning stöds av neurala nätverk som involverar den laterala delen av BA 11/47 i LPFC. I en modell som föreslagits av Zsuga et al. (2016) föreslås den orbitofrontala cortex (OFC) spela en viktig roll i valet av visuella stimuli i enlighet med uppgiftskraven, närmare bestämt föreslår de att den mediala delen av OFC spelar en central roll för att integrera och kategorisera information om stimuli från omgivningen och deras kontext, medan den laterala delen av OFC är involverad i att tilldela och uppdatera urvalsparametrar i enlighet med uppgiftsspecifika värden för de tillgängliga stimuli. Som stöd för detta påstående visade Howard och Kahnt (2017) i en studie att den laterala delen av BA 11 är involverad i kodning av målinriktade värden av olfaktoriska stimuli. De presenterade hungriga deltagare med två föredragna matlukter och krävde att de skulle välja om de skulle lukta på den ena eller den andra. Senare fick deltagarna en av de två matvarorna att äta och fick välja mellan de två dofterna igen. Förändringen av preferensen för den icke-mättade lukten återspeglades av en förändring av aktiviteten i den laterala delen av BA 11/47. Vidare har det visats att laterala BA 11/47 är involverad i avvisandet av irrelevanta stimuli (Kaufman et al., 2016).

Laterala BA 11/47 har också visats vara involverad i upprätthållandet av visuella stimuli i arbetsminnet och styrning av visuellt urval. I en studie jämförde Soto et al. (2007) två villkor för ett primat visuellt urval där primen visades antingen en eller två gånger. Aktiveringen av den laterala BA 11/47 var större när primat visades två gånger, men en minskning av aktiveringen konstaterades när liknande stimuli upprepades passivt två gånger (utan en visuell urvalsfas, och därför utan uppgiftsrelevans).

Enligt Price (2007) är laterala BA 11 en del av det sensoriska orbitala nätverket.

ADHD och visuellt urval och hämning

Det finns belägg för att barn och vuxna med ADHD har problem med att hämma irrelevanta visuella och auditiva stimuli. Till exempel har vuxna med ADHD visat fler interferenseffekter (dvs. problem med att hämma irrelevanta stimuli) än kontroller när de ombads slutföra en minnesuppgift samtidigt som de ignorerade ett bakgrundsbrus (Pelletier et al., 2016). Dessutom fann man en positiv korrelation mellan uppgiftsutförande under förhållanden med irrelevanta ljud och omfattningen av uppmärksamhetssymtom som patienterna rapporterade på en klinisk symtomskala. I en annan studie ombads vuxna med ADHD och kontrollvuxna att föra ett telefonsamtal medan de körde bil. ADHD-gruppen uppvisade betydligt sämre körförmåga under villkoret med telefonsamtal än under villkoret med tystnad jämfört med kontrollerna (Reimer et al., 2010). Andra studier har visat på dålig visuell hämning hos personer med ADHD. Forster et al. (2014) och Forster och Lavie (2016) fann till exempel att vuxna med ADHD utförde en bokstavssökningsuppgift långsammare när irrelevanta men framträdande tecknade figurer fanns på skärmen, i större utsträckning än kontroller. På ett relaterat sätt kräver Stroops interferensuppgift att deltagarna uppmärksammar en specifik dimension av ett visuellt stimuli samtidigt som de ignorerar en annan. Studier visade att ADHD-barn presterade sämre på Stroop-interferensbetingelsen än kontroller (Sørensen et al., 2014) och att deras prestationer korrelerade med deras symtom på ouppmärksamhet och hyperaktivitet (Ikeda et al., 2013).

ADHD, visuellt urval och hämning och lateral BA 11/47

Dessutom har flera studier funnit specifika bevis för atypisk aktivering i lateral BA 11/47 hos personer med ADHD som utför uppgifter för visuellt urval/hämning. Tsujimoto et al. (2013) bad barn med och utan ADHD att utföra en arbetsminnesuppgift med och utan distraktion. Deltagarna med ADHD visade betydligt sämre beteendeprestanda, särskilt under distraktion, och visade betydligt högre aktiveringsnivåer i laterala BA 11/47 än kontroller. I en annan studie testade Yasumura et al. (2014) ADHD- och kontrollbarn på både Stroop-interferens och omvända Stroop-interferensvillkor, och fann att i båda villkoren presterade ADHD-barn sämre och att prestandan korrelerade med lateral BA 47-aktivitet. I en annan studie där en framträdande men irrelevant distraktor presenterades under en tidsuppskattningsuppgift fann man att även om distraktorn hjälpte ADHD-deltagarna i samma utsträckning som kontrollerna, var den laterala BA 11-aktivering som följde med distraktorns utseende betydligt större (Pretus et al, 2016).

Minne

Minnesval och hämning och laterala BA 10/46

Samtidigt som det inte råder allmän konsensus om att BA10/46 är engagerad i episodiska minnesfunktioner, finns det mycket som talar för att BA 10/46 spelar en roll för urval och hämning av minnesinformation. Kim (2011) analyserade till exempel 74 studier som jämförde minnesbildning och glömska (dvs. framgångsrikt ihågkomna objekt jämfört med distraktorer som felaktigt bedömdes ha dykt upp) och fann att den största delen av studierna överlappade den frontala delen av BA 46, nära dess korsning med laterala BA 10. I en senare studie utförde Kim (2013) en metaanalys av 70 studier med fokus på nya och gamla objekt (dvs. träffar vs. korrekta avvisningar). Resultaten visar att nya>gamla jämförelser gav upphov till aktiveringar som spred sig över den mellersta delen av den vänstra laterala prefrontala. När man fokuserar på studier av källminnet där deltagarna måste hämta inte bara målobjektet utan också en ytterligare detalj som är relaterad till objektet från inlärningsfasen (dvs, när urvalskraven är högre) sågs specifik aktivering i den frontala delen av BA46 inklusive den rostrala delen av BA10.

En annan bevislinje kommer från en metaanalys av Gilbert et al. (2006), där 104 studier analyserades med fokus på BA10, och där man fann att majoriteten av studierna som involverade den laterala delen av BA10 testade arbetsminne och hämtning av episodiskt minne, medan studier som involverade den mediala delen av BA10 testade mentalisering (dvs, uppmärksammar sina egna känslor och mentala tillstånd eller andra aktörers).

Därutöver använde Cohen et al. (2014) den värdedirektiva minnesuppgiften, där deltagarna presenteras för ordlistor där vissa ord tilldelas ett högre värde än andra, vilket uppmuntrar deltagarna att försöka och välja objekt med högre värde framför objekt med lägre värde under kodning. Resultaten visar specifik aktivering av höger lateral BA46/10, och mycket uttalad aktivering av vänster lateral BA46/10, när en cue som förutspådde ett ord med högt värde dök upp.

ADHD och minnesval och hämning

Det finns flera studier som har funnit belägg för svårigheter i urvalet och hämmningen av minnesinformation vid ADHD. I en studie av Pollak et al. (2007) utförde till exempel vuxna med och utan ADHD en svår listinlärningsuppgift där de var tvungna att memorera och återkalla fem ordlistor vid åtta olika tillfällen. Resultaten visar att ADHD-deltagarna gjorde fler dubbla återkallanden och intrusionsfel (återkallande av ord från fel lista), vilket är exempel på en svårighet att hämma återkallandet av uppgiftsirrelevanta objekt. I en liknande studie bad Soliman och Elfar (2017) vuxna med och utan ADHD att lära sig åtta listor och presenterades sedan för en igenkänningsuppgift. ADHD-gruppen kände igen färre ord korrekt, producerade fler falskt positiva svar (dvs. valde felaktigt objekt som inte var inlärda) och var mer säkra på sina misstag. I en annan studie bad Castel et al. (2011) barn med och utan ADHD att utföra det värdeinriktade minnesparadigmet som nämns ovan. Resultaten visar att barn med ADHD återkallade lika många objekt som kontrollerna, men att de hade sämre förmåga att välja vilka objekt de skulle komma ihåg.

ADHD, Memory Selection, and Inhibition and Lateral BA 10/46

Litteratursökningen gav endast en neuroimaging-studie som utvärderade urval eller hämning av minnesfunktioner vid ADHD. I en studie av Depue et al. (2010) fick vuxna med och utan ADHD lära sig en relation mellan ansikte-bild-par tills de behärskade den. De fick senare se en bild av ett ansikte och ombads att antingen tänka på den relaterade bilden eller att hindra den relaterade bilden från att komma in i medvetandet. Resultaten visar att ADHD-deltagarna aktiverade lateral BA 10 mindre än kontrollerna när man jämförde ”no-think”-tillståndet med ”think”-tillståndet.

Emotion

Emotion Selection and Inhibition and Lateral BA 9

Det finns många bevis som stödjer sambandet mellan emotionsreglering (hämning av vissa känslor och urval av andra) och lateral BA 9. I en studie av Hallam et al. (2014) såg deltagarna till exempel känsloframkallande filmer och fick antingen undertrycka eller omvärdera sin känslomässiga reaktion eller helt enkelt titta på filmen. Resultaten visade att både omvärdering och undertryckande jämfört med det passiva tillståndet visade aktivering av laterala BA 9. På samma sätt jämförde två studier omvärdering och passivt tittande på bilder hos personer med PTSD och kontroller. Båda studierna visade att laterala BA 9 aktiverades mer under reappraisal-tillståndet, men i mindre utsträckning hos personer med PTSD (Xiong et al., 2013; Rabinak et al., 2014).

Det användes dessutom två olika metaanalyser för att undersöka fMRI-studier som bedömde känsloreglering. Buhle et al. (2014) fann att omvärdering som innebar nedreglering av negativ affekt konsekvent aktiverade lateral BA 9. Frank et al. (2014) fann att sådan omvärdering åtföljdes av större aktivering i lateral BA 9 och minskad aktivering i amygdala.

ADHD och känslomässig selektering och hämning

I flera studier konstaterades att det fanns brister i känsloreglering hos barn med ADHD. Flera studier visar till exempel att barn med ADHD har svårare att undertrycka sina känslor än sina jämnåriga med typisk utveckling (TD). I en studie genomgick barnen till exempel en uppgift om kamratkonkurrens, där hälften ombads dölja sina känslor och hälften inte. Enligt bedömningar som gjordes av naiva domare visar resultaten att ADHD-barn hade sämre förmåga att dölja sina känslor än sina jämnåriga (Walcott och Landau, 2004). Vidare visade en studie som bedömde prestanda hos barn med ADHD på en emotionell Stroop-uppgift att barnen med ADHD hade svårare att hämma reaktioner på arga och frustrerade ansikten (Yarmolovsky et al., 2016).

I en metaanalys av emotionsreglering vid ADHD som utfördes av Graziano och Garcia (2016) hittade de dessutom fyra domäner av intresse, nämligen: igenkänning (dvs, förmåga att bearbeta och härleda andras känslor såväl som sin egen), reaktivitet (dvs. tröskelvärdet, intensiteten och varaktigheten av ens affektiva upphetsning), reglering (dvs. att effektivt reagera på känslomässig reaktivitet på ett flexibelt sätt som underlättar adaptiva funktioner) och empati (dvs. förmågan att uppleva en annan persons affektiva tillstånd och/eller uttrycka oro för en annan persons ställning). Resultaten visar att även om alla fyra domäner verkar vara atypiska i ADHD-populationen, förekommer de mest anmärkningsvärda bristerna inom reaktions- och regleringsdomänerna. Detta innebär att (särskilt) barn med ADHD tenderar att reagera snabbare, mer intensivt och under längre tid på aversiva situationer och har sämre förmåga att reglera dessa känslor även när de försöker göra det.

ADHD, Emotion Selection and Inhibition and Lateral BA 9

Det finns flera studier som visar på specifika atypiciteter i aktivering av lateral BA 9 hos ADHD-deltagare som utför uppgifter som kräver känsloreglering. I en studie av Passarotti et al. (2010a) utförde till exempel barn med bipolär sjukdom, barn med ADHD och en grupp åldersmatchade kontroller en Stroop-uppgift med emotionell valens. I denna uppgift presenterades positiva, neutrala och negativa ord, och deltagarna var tvungna att reagera enligt ordets färg samtidigt som de ignorerade dess betydelse. Resultaten visar att den bipolära gruppen hade svårt att ignorera positiva ord, medan ADHD-gruppen hade svårt att ignorera negativa ord. Intressant nog var den laterala BA 9-aktiveringen mer uttalad för uppgiftsvillkor som utfördes framgångsrikt, dvs. för negativa ord i den bipolära gruppen och för positiva ord i ADHD-gruppen. Vidare, i en Stroop-baserad känslomässig uppgift, bad Hwang et al. (2015) barn med och utan ADHD att utföra en numerisk Stroop-uppgift efter att ha fått se bilder som var antingen positiva, neutrala eller negativa. Medan beteendedata inte visade signifikanta skillnader mellan de olika känslomässiga förhållandena, fann de att barn med ADHD hade sämre förmåga att rekrytera laterala BA 9 när de utförde uppgiften, ett drag som också korrelerade med symtomens allvarlighetsgrad som mättes med Conners föräldraskala.

Motorik

Motoriskt urval och hämning och laterala BA 8

Det finns mycket som tyder på att hämmningen av motoriska handlingar stöds av neurala nätverk i laterala BA 8. Det vanligaste måttet på motorisk hämning är Stop Signal Task (SST) där deltagarna måste trycka på en tangent när ett stimulus presenteras, men avstår från att utföra detta tryck på tangenten om stimulus kort därefter följs av en signal. Studier visar att inhibering av tangenttryckning innebär aktivering i laterala BA 8 (Matthews et al., 2005; Smith et al., 2013; Hughes et al., 2014). Lateral BA 8 har också visat sig vara specifikt aktiv när valet av ett motoriskt svar krävde uppmärksamhet eller innebar en konflikt. Enriquez-Geppert et al. (2013) bad till exempel deltagarna att trycka på en tangent när ett stimulus dök upp på skärmen, men svarsnyckeln ändrades i några av försöken. Experimentatorerna fann att laterala BA 8 aktiverades specifikt vid försök där svarsnyckeln var annorlunda. På samma sätt använde Lenartowicz et al. (2011) en go/no-go-uppgift där stimuli efter några övningssessioner ändrades så att den tidigare go-signalen blev en no-go-signal (vilket krävde mer hämning). De fann att laterala BA 8 var specifikt aktiverad vid dessa försök. I en liknande studie använde Albares et al. (2014) en version av en go/no-go-uppgift där en prime presenterades före go- och no-go-stimuli. Medan ett grönt ljus indikerade att ett go-stimulans kommer att följa, innebar dock ett rött ljus att något av tre tillstånd kan inträffa, antingen ett go-stimulans, ett no-go-stimulans eller inget stimulans alls. Forskarna resonerade att villkoret med rött ljus innebär mer komplex motorisk planering än det gröna ljuset, och fann att laterala BA 8 faktiskt var mer aktiv under det villkoret.

ADHD och motoriskt urval och hämning

Det finns robusta bevis för brister i motoriskt urval och hämning hos barn med ADHD. Många studier hittills har visat att barn, ungdomar och vuxna med ADHD uppvisar sämre prestanda på olika versioner av stoppsignaluppgiften (t.ex. Rubia et al., 1998; Lee et al., 2016; Bialystok et al., 2017; Dekkers et al., 2017), och att när barn med ADHD medicineras på rätt sätt och motiveras med hjälp av effektiv förstärkning kan dessa skillnader försvinna (Rosch et al., 2016). I en mycket stor studie av Crosbie et al. (2013) mättes dessutom ADHD-symptom hos över 16 000 barn i allmänheten som utförde SST. Resultaten visade att individer med högre poäng för ADHD-egenskaperna hade sämre svarshämning, långsammare svarslatens och större variabilitet, och även att denna trend var mycket ärftlig. På samma sätt utförde Alderson et al. (2007) en metaanalys med fokus på ADHD-barn och SST och fann större genomsnittliga svarstider, större svarsvariabilitet och större svarstid för stoppsignaler i ADHD-gruppen.

ADHD, motoriskt urval och hämning och lateral BA 8

Det finns också betydande bevis för att det finns specifika atypiska egenskaper i aktiveringen av lateral BA 8 hos ADHD-deltagare som utför uppgifter som kräver motoriskt urval och hämning. Till exempel har två separata metaanalyser undersökt fMRI-studier som bedömer motorisk hämning hos barn och vuxna med ADHD (Hart et al., 2013; Rubia et al., 2013). I båda metaanalyserna fann man att lägre aktivering i lateral BA 8 var relaterad till motoriska hämmningsmått, och i studien av Rubia et al. (2013) fann man också att metylfenidat ökade aktiveringen i lateral BA 8, vilket var relaterat till förbättrade prestationer vid motoriska uppgifter. Dessutom fann man i studier som använde olika versioner av SST och go/no-go uppgiften mindre aktivering i laterala BA 8 i ADHD-gruppen under ett enkelt no-go villkor (Passarotti et al., 2010b; Mulligan et al., 2011), ögonblick innan ett fel inträffade (Spinelli et al., 2011), samt under ett fritt val villkor där deltagarna valde om de skulle trycka på en knapp eller inte när ett stimulus presenterades (Karch et al, 2010).

Sammanfattning

Denna artikel presenterar bevis för att den laterala delen av den prefrontala cortexen är involverad i hämning, urval och manipulering av motorisk, känslomässig, minnesmässig och perceptuell-sensorisk information, en funktion som är till hjälp i vardagen genom förmågan att ignorera distraktion, välja och hämta specifik information från våra minnen, identifiera och reglera vårt känsloläge eller planera ett situationsanpassat motoriskt svar. Den använder denna modell för att klassificera utmaningar som personer med ADHD stöter på och kopplar olika typer av svårigheter med urval/hämning till olika delområden i den laterala prefrontala cortex.

Författarens bidrag

Författaren bekräftar att han eller hon är den enda bidragsgivaren till detta arbete och har godkänt det för publicering.

Intressekonfliktförklaring

Författaren förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.