Introduktion
Naturliga antioxidanter utgör en viktig del av värdens försvar mot miljöexponering för skadliga ämnen (Davies, 1995). Pro-oxidanta tillstånd uppstår när reaktiva syrearter (ROS) som bildas under ämnesomsättningen överstiger den cellulära antioxidantkapaciteten (Davies, 1995). Även om ROS fungerar som förmedlare av cellulär homeostatisk reglering och signalering (Forman et al., 2010) kan överdriven ROS-produktion bidra till patogenesen för mänskliga sjukdomar, inklusive cancer och hjärt- och kärlsjukdomar (Dröge, 2002; Valko et al., 2006; Sugamura och Keaney, 2011). Celler innehåller vatten- och lipidlösliga kemikalier och antioxidativa enzymer som fungerar för att begränsa skadliga oxidativa reaktioner och bevara vävnadshomeostasen (Halliwell och Gutteridge, 1999; Davies, 2000). Dessutom kan många kostämnen absorberas och fungera som systemiska antioxidanter (Kaliora et al., 2006; García-Lafuente et al., 2009). Därför har mycket forskning riktats mot utnyttjandet av naturligt förekommande antioxidantföreningar som terapeutiska medel för att förebygga eller behandla sjukdomar hos människor (Kaliora et al., 2006; García-Lafuente et al., 2009; Sugamura och Keaney, 2011).
Gallpigmenten biliverdin (BV) och bilirubin (BR) har sitt ursprung som produkter av nedbrytning av heme (Roy-Chowdhury et al., 2008; figur 1). Dessa pigment har av det medicinska samfundet betraktats som avfallsprodukter från ämnesomsättningen (Vitek och Ostrow, 2009). BV/BR uppvisar dock antioxidativa egenskaper i modellsystem (Stocker et al., 1987a). Cirkulerande BR fungerar som en potent serumantioxidant och fungerar som en naturlig anti-aterogen faktor (Stocker et al., 1987b). Retrospektiva och prospektiva kliniska studier visar att lätt förhöjda nivåer av BR (mild hyperbilirubinemi) är förknippade med minskad risk för CVD (Franchini et al., 2010). Fördelaktiga effekter av farmakologisk BR/BV har beskrivits i prekliniska modeller av vävnadsskador och sjukdomar, inklusive organtransplantation, lungsjukdom och CVD (Ollinger et al., 2007; Ryter et al., 2007). Dessa effekter inbegriper antioxidativa, antiinflammatoriska, antiapoptotiska och antiproliferativa mekanismer (Ollinger et al., 2007; Ryter et al., 2007). I denna översikt diskuteras den terapeutiska tillämpningen av BR/BV vid sjukdom samt kliniska data om den endogena BR:s roll som omvänd riskfaktor för CVD.
Figur 1. Sekvensen för bildning och nedbrytning av gallpigment. Heme Oxygenase (HO) bryter ner heme till biliverdin-IXα (BV), i en reaktion som genererar kolmonoxid (CO) och järnjärn, på bekostnad av NADPH och molekylärt syre. BV reduceras till bilirubin-IXα (BR) av NAD(P)H biliverdinreduktas (BVR). BR konjugeras med glukuronsyra vid sina propionylsidokedjor av hepatisk UDP-glukuronyltransferas-1A1 (UGT1A1) för att bilda BR-mono- och di-glukuronider. BR kan metaboliseras ytterligare till urobilinogen av tarmmikrofloran.
Bilirubins ursprung och metaboliska öde
Bilirubin som bildas in vivo härstammar från omsättning av hemoglobin (∼80 %) under nedbrytning av erytrocyter av retikuloendoteliska makrofager. Resten av BR-bildningen beror på omsättning av hemoproteiner i systemiska vävnader. Biliverdin-IXα (BV-IXα), prekursorn till BR, är ett vattenlösligt pigment som uppstår under hembrytning som katalyseras av hemboxygenasaktivitet (HO; E.C. 1:14:99:3), representerad av konstitutiva (HO-2) och inducerbara (HO-1) isozymer (Tenhunen et al, 1969; Maines, 1997).
Heme oxygenasaktivitet, det hastighetsbegränsande steget i hembrytningen, kräver tre mol O2 per oxiderat heme och elektroner från NADPH cytokrom-p450 reduktas (Yoshida och Kikuchi, 1974; Noguchi et al., 1979; Yoshida et al., 1980). Varje mol BV-IXα som bildas ger en mol vardera av kolmonoxid (CO), som härrör från hemen α-methenkolet, och järnhaltigt järn (Tenhunen et al., 1969). BV-IXα reduceras till bilirubin-IXα (BR-IXα), ett lipidlösligt pigment, av NADH/NADPH-beroende biliverdinreduktas (BVR; E.C. 1.3.1.24; Tenhunen et al., 1970).
Bilirubin följer en sekvens av biologiska omvandlings- och elimineringssteg (figur 2). BR som bildas in situ övergår till serum där det cirkulerar i ett komplex med serumalbumin (Roy-Chowdhury et al., 2008; Vitek och Ostrow, 2009). En fraktion av serumets okonjugerade BR cirkulerar fritt (∼0,01 %; Vitek och Ostrow, 2009). Okonjugerad BR tas upp av levern genom förenklad diffusion, med hjälp av organiska jontransportörer (t.ex. SLCO1B1; Kamisako et al., 2000; Cui et al., 2001). Den intracellulära hepatocyttransporten av BR underlättas av ligandin, ett komplex av glutation-S-transferas (GST)-underenheter, och av protein-Z (Litwack et al., 1971). BR konjugeras i hepatocyter av uridindifosfat (UDP) glukuronyltransferas (UGT1A1; EC: 2.4.1.17; Chowdhury et al., 1979). Konjugerad BR (mono- och di-glukuronider) pumpas från hepatocyter genom det kanalikulära membranet av multidrug resistance protein-2 och utsöndras genom gallan till tarmen (Chowdhury och Chowdhury, 1983; Wang et al., 2006a).
Figur 2. Biodistribution av BR. BR bildas i systemiska vävnader som en produkt av nedbrytning av hemoproteiner (dvs. hemoglobin). BR som bildas i vävnader passerar fritt till cirkulationen, där den huvudsakligen existerar i ett komplex med serumalbumin. BR tas upp av hepatocyter genom förenklad diffusion. I hepatocyten transporteras BR av glutation-S-transferas (GST) och konjugeras sedan av UDP-glukuronyltransferas-1A1 (UGT1A1) för att bilirubin-di-glukuronid (BR-dG) ska bildas. Konjugerad BR (BR-dG) pumpas sedan in i gallgången och når tarmen. Konjugerad BR kan återabsorberas i tarmen och återinträda i cirkulationen (Roy-Chowdhury et al., 2008; Vitek och Ostrow, 2009). Metabolismen av BR i tarmen genom bakteriell verkan genererar urobilinogen (UB) och dess oxidationsprodukt urobilin, den senare elimineras i avföringen. Intestinal urobilinogen kan återabsorberas av tarmen och elimineras i urinen som urobilin (Chowdhury och Chowdhury, 1983; Wang et al., 2006a).
Antioxidativa effekter av gallpigment
Potentialen för att använda gallpigment som terapeutikum uppstod i samband med upptäckten att dessa ämnen fungerar som naturliga antioxidanter. Stocker et al. visade att BV, BR och konjugerad BR hämmar lipidperoxidation i liposomala preparat som utmanas med kemikalier som initierar fria radikaler (Stocker och Ames, 1987; Stocker et al., 1987a; Stocker och Peterhans, 1989a). I dessa modellsystem utövade BR och BV kedjebrytande och peroxylradikalfångande aktivitet (Stocker och Ames, 1987; Stocker et al., 1987a). BV och konjugerad BR fungerade som co-antioxidanter tillsammans med α-tokoferol och hämmade α-tokoferolförbrukningen (Stocker och Peterhans, 1989a). BR förhindrade också oxidativ skada på proteiner, t.ex. serumalbumin som utsattes för ROS-genererande system (Stocker et al., 1987b; Neuzil och Stocker, 1993). Fri och albuminbunden BR hämmade oxidation av LDL-bundna lipider, genom att fungera som co-antioxidanter med den LDL-bundna α-tokoferolen (Neuzil och Stocker, 1994).
Bilirubin kan reagera med superoxidanjonradikaler, hypoklorsyra och singulettmolekylärt syre, hämma fotooxidation av protein och hämma kemiluminiscens i aktiverade makrofager (Stevens och Small, 1976; Pedersen m.fl, 1977; Stocker och Peterhans, 1989b). BR kan också reagera med NO eller reaktiva kvävearter (RNS; Kaur et al., 2003; Mancuso et al., 2003). Slutligen bildar konjugerad BR ett kopparkomplex som främjar nedbrytning av hydroperoxider, vilket representerar en prooxidativ aktivitet i gallan (Stocker och Ames, 1987).
Bilirubin fungerar som cirkulerande antioxidant i mänsklig plasma. Behandling av plasma med oxiderande ämnen resulterade i utarmning av endogena antioxidanter i ordningen ubiquinol-10, askorbat och bilirubin. Tillsats av BR till mänsklig plasma efter utarmning av naturligt förekommande antioxidanter resulterade i hämning av lipidperoxidation och minskning av α-tokoferolförbrukningen (Neuzil och Stocker, 1994). Serumprover från hyperbilirubinemiska patienter med Gilberts syndrom var motståndskraftiga mot oxidation och uppvisade högre total antioxidantkapacitet än serum från försökspersoner i det normala intervallet för BR-koncentrationen (Bulmer et al., 2008).
Exogen BR när den appliceras farmakologiskt på odlade celler kan ge dosberoende cytoprotektion mot oxidativ stress (Clark et al., 2000a). Till exempel skyddade BR (1-5 μM) odlade vaskulära glatta muskelceller mot cytotoxicitet från enzymgenererat H2O2 (Clark et al., 2000a). BR när det appliceras i nanomolära koncentrationer skyddade primära neuroner mot cytotoxicitet orsakad av exogent H2O2 (Doré et al., 1999).
Trots bevis som tyder på att extracellulärt BR kan fungera som en cytoprotektor, förblir BR:s roll som en cellulär antioxidant oklar. BR som produceras in situ utsöndras till cirkulationen, konjugeras i levern och utsöndras (Roy-Chowdhury, 1996). Den fraktion av BR som behålls i cellerna för att fylla en antioxidantfunktion i membranen är dock okänd. Ett vanligt argument mot en cellulär antioxidantfunktion för BR är att cellmiljön innehåller effektiva och rikliga endogena antioxidantföreningar, inklusive millimolära mängder reducerad glutation (GSH; Meister och Anderson, 1983), askorbat, β-karoten och α-tokoferol (Halliwell och Gutteridge, 1999). Med tanke på att BR exporteras och elimineras är BR:s relativa bidrag till den cellulära antioxidantkapaciteten i närvaro av andra endogena antioxidanter fortfarande oklart.
Aktuella bevis för BR:s roll som cellulär antioxidant baseras på bevis med hjälp av siRNA-studier som riktar sig mot BVR, det enzym som ansvarar för BR-bildningen. Knockdown av BVR gjorde cellerna känsliga för höga koncentrationer av H2O2 (Baranano et al., 2002) och för arsenitmedierad apoptos (Miralem et al., 2005). I det senare fallet uppnåddes inte liknande effekter med knockdown av HO-1, vilket tyder på effekter av BVR oberoende av BR-generering (Miralem et al., 2005).
Snyder et al. observerade att BV bildas under oxidation av BR (Baranano et al., 2002). Författarna föreslog att BV som bildas vid BR-oxidation skulle fungera som ett substrat för BVR, för att regenerera BR, och på så sätt utgöra ett självgående antioxidantsystem, ”BVR-antioxidantcykeln”. Bevis för och emot denna väg har debatterats på andra håll (Maghzal et al., 2009; Sedlak och Snyder, 2009; Stocker och Maghzal, 2009). Det är fortfarande oklart om BV som regenereras under oxidationen av BR skulle överstiga endast en mindre fraktion, och om detta skulle bidra signifikant till den cellulära antioxidantkapaciteten som föreslagits.
Toxicitet av bilirubin
Ackumulering av bilirubin kan vara skadlig, särskilt hos spädbarn med neonatal hyperbilirubinemi. Den selektiva toxiciteten av BR för nyfödda beror på ofullständig etablering av blod-hjärnbarriären. Neonatal okonjugerad hyperbilirubinemi är förknippad med allvarliga neurologiska biverkningar som inkluderar neurologisk encefalopati och kernicterus (Vitek och Ostrow, 2009). För att undvika risken för neurotoxicitet tillämpas fototerapi för att minska nivåerna av okonjugerad BR hos nyfödda med gulsot (Blanckaert och Fevery, 1990). Mekanismerna för BR-toxicitet i hjärnan har granskats på andra ställen (Brito et al., 2008; Ghersi-Egea et al., 2009; Tell och Gustincich, 2009; Vitek och Ostrow, 2009).
Protektiva effekter av gallpigment i djurmodeller av vävnadsskador
Med undantag för neonataltoxicitet kan mild hyperbilirubinemi, på grund av förhöjd antioxidantkapacitet i serum, ge fördelar för värden. I en musmodell för hyperbilirubinemi uppvisade gulsotande Gunn-råttor lägre index för oxidativ stress i serum än vildtypmöss när de utmanades med hyperoxi (Dennery et al., 1995).
Terapeutisk applicering av BR bevarade myokardfunktionen under ischemi/reperfusionsskada (I/R) i hjärtat (Clark et al., 2000b). I en isolerad perfunderad hjärtmodell skyddade prekonditionering med hem mot hjärtinfarkt efter I/R-skada, i samband med ökat HO-1-uttryck och BR-bildning. Administrering av BR i nanomolära koncentrationer förbättrade hjärtats prestanda och minskade infarktstorleken och mitokondriell dysfunktion efter I/R-skada (Clark et al., 2000b)
Injicering av BV minskade produktionen av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. IL-6), uppreglerade IL-10-nivåerna och minskade den inflammatoriska lungskadan hos råttor som utmanades med lipopolysackarid (LPS). BV skyddade således mot systemisk inflammation och lungskador efter dödlig exponering för LPS. De skyddande effekterna av BV mot LPS-inducerad skada observerades i odlade lungendotelceller och makrofager (Sarady-Andrews et al., 2005). Ytterligare antiinflammatoriska effekter av BV har rapporterats i cellkultur. Till exempel hämmade BR TNF-α-beroende uttryck av adhesionsmolekyler (dvs. E-selectin, VCAM-1, ICAM-1) i endotelceller (Mazzone et al., 2009). Nyligen har ökad kärntranslokation av BVR involverats i de antiinflammatoriska effekterna av BV (Wegiel et al., 2011).
Bilirubin kan fungera som en hämmare av glatta muskelcellers proliferation (Nakao et al., 2005; Ollinger et al., 2005). Exogen BV-administrering hämmade neointimal hyperplasi i samband med kärlskada hos råttor (Nakao et al., 2005; Ollinger et al., 2005). Dessa effekter tillskrivs nedreglering av JNK och hämning av endotelcellsapoptos (Nakao et al., 2005). På samma sätt var hyperbilirubinemiska djur resistenta mot kärlskador (Ollinger et al., 2005). De antiproliferativa effekterna av BV och BR påvisades i kulturer av glatta kärlmuskelceller. Exogen BV/BR stoppade cellerna i G1-fasen efter serumstimulering, i samband med inhibering av p38 MAPK och retinoblastomproteinfosforylering (Ollinger et al., 2005).
Experimentell hyperbilirubinemi (3-10 mg/dl) inducerad genom infusion skyddade mot bleomycininducerad lungfibros hos råttor (Wang et al., 2002). BR-infunderade råttor uppvisade minskad lungskada som svar på bleomycinutmaning, inklusive sänkt hydroxiprolinhalt i lungorna, minskat antal polymorfonukleära lymfocyter och leukocyter samt minskade nivåer av transformerande tillväxtfaktor-β i bronkoalveolärt lavage (Wang et al., 2002). Således kan de antifibrotiska effekterna av BR vara relaterade till både antioxidativa och antiproliferativa effekter av detta pigment.
Nyare studier har också antytt en skyddande effekt av BV/BR vid diabetes. Tillämpning av BV på streptozotocininducerade diabetiska råttor minskade isoprostaner i urinen och skyddade mot att endotelcellerna slits (Rodella et al., 2006). BV förbättrade diabetisk nefropati, genom minskning av cytosolisk ROS-generering och antiinflammatoriska effekter (Fujii et al., 2010). Hyperbilirubinemiska möss, eller BV-behandlade diabetiska möss, uppvisade minskad albuminuri och urinmarkörer för oxidativ stress i förhållande till vildtyp eller obehandlade kontroller, respektive. Applicering av BV eller BR hämmade ROS-produktionen i endotel- och mesangialceller som inducerades av hög glukos eller angiotensin-II-exponering (Fujii et al, 2010).
Skyddande effekter av gallpigment vid organtransplantation
Terapeutiska effekter av exogent applicerade gallpigment har beskrivits i djurmodeller av organtransplantation och akut avstötning av transplantat, inklusive lever- (Fondevila et al., 2004), njur- (Adin et al., 2005) och hjärttransplantation (Yamashita et al., 2004). I den isolerade perfunderade njuren skyddade perfusion med BR mot varm I/R-inducerad vävnadsskada och bevarade njurfunktionen (Adin et al., 2005). BV gav vävnadsskydd i en ex vivo-modell av kall hepatisk I/R-skada. Dessutom ökade inkludering av BV i perfusatet överlevnaden hos råttor som utsattes för ortotopisk levertransplantation genom att bevara leverfunktionen (Fondevila et al., 2004). Detta skydd som gavs av BV var förknippat med minskat uttryck av proinflammatoriska index, inklusive inflöde av neutrofiler, uttryck av proinflammatoriska cytokiner och iNOS-aktivering (Fondevila et al., 2004). Behandling med BV förbättrade överlevnaden hos hjärtallogotoper från råttor genom att minska leukocytinfiltrationen och hämma T-cellsproliferationen (Yamashita et al., 2004). Vid transplantationsassocierad kall I/R-skada av hjärt- och njurtransplantat gav applicering av BV samtidigt med CO ett synergistiskt vävnadsskydd, medan mindre effekter observerades med något av testmedlen ensamt (Nakao et al., 2000). BV förhindrade också avstötning av lungtransplantat från hjärndöda donatorer, som är mer benägna att avstötas (Zhou et al., 2011). Vid allogen isletttransplantation förbättrade behandling av donatorn eller donatortransplantatet ex vivo med BV överlevnaden av isletttransplantatet. Behandling av mottagaren med BR förbättrade också överlevnaden för inseltransplantat (Wang et al., 2006b; Zhu et al., 2010). BR gav transplantationstolerans för insulintransplantat genom uppreglering av regulatoriska T-celler (Lee et al., 2007). De antiapoptotiska och antiinflammatoriska effekterna av BV/BR som observerats i I/R-skademodeller kan bidra till skydd vid I/R-skador i samband med transplantation. Dessa experiment tyder också på att farmakologisk BR kan ha immunmodulerande funktioner som bidrar till terapeutiska effekter vid avstötning av transplantat (Ollinger et al., 2007).
Bilirubin i kardiovaskulära och lungrelaterade sjukdomar
Nyligen genomförda kliniska studier har rapporterat om omvända associationer mellan BR-nivåer i serum och riskfaktorer förknippade med CVD. Dessa studier tyder sammantaget på att naturliga förhöjningar av serum BR ger skydd mot CVD, inklusive ateroskleros, kranskärlssjukdom (CAD)/ischemisk hjärtsjukdom (IHD), diabetes och stroke (Novotný och Vítek, 2003; Franchini et al…, 2010).
I en av de första studierna som rapporterade samband mellan BR och CVD, en studie av 619 män justerad för åldersberoende riskfaktorer, beskrevs nivån av BR i serum som en omvänd riskfaktor för CAD (Schwertner et al., 1994). BR var svagt förutsägande för CAD i förhållande till lipoproteinmarkörer (Levinson, 1997). Trots detta rapporterades en stark korrelation mellan BR-nivåer och apolipoprotein B-nivåer, en riskfaktor för ateroskleros (Levinson, 1997). Serum BR-nivåer utgjorde en omvänd riskfaktor för CAD hos personer med tidig familjär CAD (Hopkins et al., 1996).
I en storskalig prospektiv studie (7 685 män) uppvisade personer i mitten av serum BR-koncentrationen en minskad risk för IHD i förhållande till personer i den lägsta kvintilen av serum BR-fördelningen (Breimer et al., 1995). Individer i den lägsta BR-kvintilen uppvisade minskat HDL-kolesterol (high density lipoprotein) och nedsatt lungfunktion. Även om serum BR på medelnivå var förknippat med minskad risk för CVD, uppvisade de hyperbilirubinemiska individerna (högsta kvintilen) en liknande risk för IHD som individer i den lägsta serum BR-kvintilen (Breimer et al., 1995).
Serum BR-nivåerna har angetts som en oberoende, omvänd riskfaktor för perifer kärlsjukdom (Breimer et al., 1994). I storskaliga tvärsnittsstudier var BR-nivåer i serum inom normalområdet omvänt associerade med risken för perifer kärlsjukdom (Perlstein et al., 2008a) och stroke (Perlstein et al., 2008b). En ökning av BR-nivån med 1,71 μM var förknippad med en 6-procentig minskning av oddsen för perifer kärlsjukdom (7 075 deltagare; Perlstein et al., 2008a) och en 9-procentig minskning av oddsen för stroke (13 214 deltagare; Perlstein et al., 2008b).
I 72 friska försökspersoner var BR-nivåerna i serum omvänt korrelerade med indikatorer för åderförkalkning (Erdogan et al., 2005). Låga BR-nivåer i serum var förknippade med ökad intim-medial tjocklek i halspulsådern och försämrad flödesmedierad vasodilatation, vilket tyder på endotelisk dysfunktion (Erdogan et al., 2005). Vidare var BR-nivåerna omvänt korrelerade med bildning av karotisplack hos 1 774 personer, med en rapporterad oddskvot på 0,37 för en ökning av 17,1 μM ökning av BR (Ishizaka et al., 2001).
I en tvärsnittsstudie av 2 307 koreaner var totala och direkta BR-nivåer omvänt korrelerade med plasmanivåerna av C-reaktivt protein (CRP), en indikator på vaskulär inflammation (Hwang et al., 2011). Liknande omvända samband rapporterades mellan BR och nivåer av högkänsligt (hs)-CRP (Gullu et al., 2005; Yoshino et al., 2011). BR var omvänt korrelerat med CVD hos patienter med hyperkolesterolemi och förhöjt hos patienter som fick statiner (Nolting et al., 2011).
I en prospektiv studie (Framingham offspring study, 5 124 deltagare) drogs slutsatsen att en högre koncentration av total BR i serum var förknippad med lägre risk för CVD hos män, med ett oklart samband för kvinnor (Djousse et al., 2001). Denna studie visade en högre risk för hjärtinfarkt för både män och kvinnor i samband med låg serum BR och lågt serumalbumin (Djoussé et al., 2003).
Bilirubinnivåer har undersökts som en oberoende prediktor för CVD-mortalitet. Inget samband hittades mellan serum BR och CVD-dödlighet av alla orsaker i en tioårig studie av den belgiska befolkningen, även om ökad BR var förknippad med minskad cancerdödlighet hos män (Temme et al., 2001). I en nyligen publicerad studie av 1 279 män var dock BR-nivåer och kardiopulmonell kondition oberoende av varandra och negativt korrelerade med dödlighet av alla orsaker och CVD-dödlighet (Ajja et al, 2011).
I andra studier har man analyserat potentiella samband mellan BR-nivåer och CVD-relaterade sjukdomar som diabetes (Ko et al., 1996; Fukui et al., 2008, 2011; Cheriyath et al., 2010) och metaboliskt syndrom (Jo et al., 2011; Kwon et al., 2011). I en stor tvärsnittsstudie (15 876 personer) rapporterades ett omvänt samband mellan total BR och diabetesrisk (Cheriyath et al., 2010). Patienter med typ II-diabetes som är hemodialyserade uppvisade en ökad risk för CVD i samband med låg serum-BR i förhållande till diabetespatienter som inte är hemodialyserade (Fukui et al., 2011). Serum BR var omvänt korrelerat med albuminuri hos patienter med typ II-diabetes (Fukui et al., 2008). I en kinesisk kohort (1 508 personer) var låg serum-BR förknippad med avvikelser i glukostolerans och ökningar av riskfaktorer för CVD, inklusive triglycerider, lipoprotein med mycket låg densitet och glykerat hemoglobin (Ko et al., 1996).
I ytterligare studier har man undersökt associationer mellan BR och CVD vid hyperbilirubinemi som har sitt ursprung i metaboliska störningar i BR-metabolismen. En TA-repeterad polymorfism i UTG1A1-genens promotor (benämnd UGT1A1*28, eller TA7) resulterar i minskad transkription av UTG1A och underskott i hepatisk BR-konjugering och clearance (Schwertner och Vítek, 2008). Individer som är homozygota för UGT1A1*28 (TA7/TA7) uppvisar en hyperbilirubinemi, kallad Gilberts syndrom, i förhållande till vildtypspersoner (TA6/TA6) eller heterozygoter. En sexfaldigt minskad risk för IHD och förhöjt HDL-kolesterol rapporterades i en studie av 50 Gilbert-patienter i förhållande till den allmänna befolkningen (Vítek et al., 2002). Hos Gilbert-patienter var okonjugerad BR negativt korrelerad med litet tätt lipoproteinkolesterol med låg densitet sd-LDL-C, oxiderat LDL och hs-CRP (Tapan et al., 2011).
I Framingham Heart-studien uppvisade homozygota bärare av UGT1A1*28-allelen med förhöjda BR-koncentrationer i serum ett starkt samband med lägre risk för hjärt- och kärlsjukdomar (Lin et al., 2006). Dessa observationer bekräftades ytterligare genom villkorlig koppling och genomgripande associationsstudier. I dessa studier drogs slutsatsen att UTG1A är en viktig gen som är kopplad till CVD och att den upprepade TA-polymorfismen är starkt förknippad med minskad CVD-risk (Lin et al., 2009). I en studie av perifer artärsjukdom observerades inget samband med UGT1A1-polymorfismer, trots omvänt samband mellan CVD-risk och BR-nivåer (Rantner et al., 2008). Nyligen genomförda post mortem-studier rapporterade också att UGT1A1-polymorfismer inte var korrelerade med svårighetsgraden av CAD (Papez et al., 2009).
Till sist var BR omvänt associerat med risken för lungsjukdom. I en kohortstudie (504 206 försökspersoner) var varje ökning av BR med 0,1 mg/dL hos män associerad med 9 % respektive 6 % minskning av risken för lungcancer och kronisk obstruktiv lungsjukdom (Horsfall et al., 2011).
Slutsats
Biliverdin och BR är naturligt förekommande substanser som härstammar från heme-katabolismen och som besitter antioxidativa egenskaper. Dessutom kan cirkulerande BR bidra till serumets antioxidativa kapacitet. I prekliniska studier ger farmakologisk applicering av BR skydd mot I/R-skada, akut lungskada, lungfibros, njurskada och avstötning av transplantat. Flera begränsningar av de terapeutiska tillämpningarna av gallpigment måste beaktas. Även om BV är löslig i vattenhaltiga medier är BR lipofil och löslig endast i organiska lösningsmedel, vilket innebär utmaningar för terapeutisk leverans.
Bilirubin är en biprodukt från nedbrytningsvägen för heme och kan därmed förmedla de cytoprotektiva egenskaperna hos HO-1 (Foresti et al., 2004). Farmakologiska eller genterapeutiska metoder som inbegriper riktat uttryck av HO-1 är under utveckling (Abraham et al., 2007). Dessa metoder är dock inte specifika för BV/BR-generering, eftersom modulering av HO-1 har pleiotropa effekter som påverkar systemisk järnmetabolism och CO-generering. På samma sätt kan riktat uttryck av BVR påverka cellulära signalvägar oberoende av dess roll i gallpigmentbildningen (Kapitulnik och Maines, 2009). Kliniska studier har föreslagit omvända samband mellan BR i serum och CVD-risk. Mild hyperbilirubinemi kan minska risken för CVD, men detta väntar på ytterligare validering. Hittills finns det inga praktiska metoder för att framkalla hyperbilirubinemi med klinisk nytta. Trots terapeutisk nytta i djurmodeller för vävnadsskador förblir den terapeutiska potentialen hos BR otestad hos människor.
Intressekonfliktförklaring
Författaren förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.
Acknowledgments
Dr. Ryter vill tacka nuvarande och tidigare kollegor som har bidragit till några av de refererade arbeten som beskrivs här. Dr Ryter har för närvarande en anställning vid Brigham and Women’s Hospital (BWH) i Boston och är adjungerad forskare vid Lovelace Respiratory Research Institute (LRRI) i Albuquerque, New Mexico. I denna egenskap har dr Ryter fått lönestöd från LRRI/BWH-konsortiet för lungforskning.
Abraham, N. G., Asija, A., Drummond, G., and Peterson, S. (2007). Heme oxygenas-1 genterapi: nya framsteg och terapeutiska tillämpningar. Curr. Gene Ther. 7, 89-108.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Adin, C. A., Croker, B. P., and Agarwal, A. (2005). Skyddande effekter av exogent bilirubin på ischemi-reperfusionsskada i den isolerade, perfunderade råttnjuren. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 288, F778-F784.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ajja, R., Lee, D. C., Sui, X., Church, T. S., and Steven, N. B. (2011). Användbarhet av serumbilirubin och kardiorespiratorisk kondition som prediktorer för dödlighet hos män. Am. J. Cardiol. 108, 1438-1442.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Baranano, D. E., Rao, M., Ferris, C. D., and Snyder, S. H. (2002). Biliverdinreduktas: ett viktigt fysiologiskt cytoprotektant. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16093-16098.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Blanckaert, N., and Fevery, J. (1990). ”Fysiologi och patofysiologi för bilirubinmetabolism”, i Hepatologi. A Textbook of Liver Disease, 2nd Edn, Vol. 1, eds D. Zakim and T. D. Boyer (Philadelphia: W. D. Saunders), 254-302.
Breimer, L. H., Spyropolous, K. A., Winder, A. F., Mikhailidis, D. P., and Hamilton, G. (1994). Är bilirubin skyddande mot kranskärlssjukdom. Clin. Chem. 40, 1987-1988.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Breimer, L. H., Wannamethee, G., Ebrahim, S., and Shaper, A. G. (1995). Serumbilirubin och risk för ischemisk hjärtsjukdom hos medelålders brittiska män. Clin. Chem. 41, 1504-1508.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Brito, M. A., Lima, S., Fernandes, A., Falcão, A. S., Silva, R. F., Butterfield, D. A. och Brites, D. (2008). Bilirubinskador på neuroner: bidrag från oxidativ stress och räddning av glycoursodeoxycholsyra. Neurotoxicology 29, 259-269.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Bulmer, A. C., Blanchfield, J. T., Toth, I., Fassett, R. G., and Coombes, J. S. (2008). Förbättrad motståndskraft mot serumoxidation vid Gilberts syndrom: en mekanism för kardiovaskulärt skydd. Atherosclerosis 199, 390-396.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Cheriyath, P., Gorrepati, V. S., Peters, I., Nookala, V., Murphy, M. E., Srouji, N., and Fischman, D. (2010). Hög totalbilirubinhalt som en skyddsfaktor för diabetes mellitus: en analys av NHANES-data från 1999-2006. J. Clin. Med. Res. 2, 201-216.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Chowdhury, J. R., and Chowdhury, N. R. (1983). Konjugering och utsöndring av bilirubin. Semin. Liver Dis. 3, 11-23.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Chowdhury, J. R., Chowdhury, N. R., Bhargava, M. M., and Arias, I. M. (1979). Rening och partiell karakterisering av glukuronosidglukuronosyltransferas av råttleverbilirubin. J. Biol. Chem. 254, 8336-8339.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Clark, J. E., Foresti, R., Green, C. J., and Motterlini, R. (2000a). Dynamiken i hemoxygenas-1expressionen och bilirubinproduktionen i det cellulära skyddet mot oxidativ stress. Biochem. J. 348, 615-619.
CrossRef Full Text
Clark, J. E., Foresti, R., Sarathchandra, P., Kaur, H., Green, C. J., and Motterlini, R. (2000b). Heme oxygenase-1-derived bilirubin förbättrar postischemisk myokardisk dysfunktion. Am. J. Physiol. 278, H643-H651.
Cui, Y., König, J., Leier, I., Buchholz, U. och Keppler, D. (2001). Hepatiskt upptag av bilirubin och dess konjugater av den humana organiska anjontransportören SLC21A6. J. Biol. Chem. 276, 9626-9630.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Davies, K. J. (1995). Oxidativ stress: paradoxen med aerobt liv. Biochem. Soc. symp. 61, 1-31.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Davies, K. J. (2000). Oxidativ stress, antioxidantförsvar och system för avlägsnande, reparation och ersättning av skador. IUBMB Life 50, 279-289.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Dennery, P. A., McDonagh, A. F., Spitz, D. R., Rodgers, P. A., and Stevenson, D. K. (1995). Hyperbilirubinemi resulterar i minskad oxidativ skada hos neonatala Gunn-råttor som utsätts för hyperoxi. Free Radic. Biol. Med. 19, 395-404.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Djousse, L., Levy, D., Cupples, L. A., Evans, J. C., D’Agostino, R. B. och Ellison, R. C. (2001). Totalt serumbilirubin och risk för kardiovaskulär sjukdom i Framingham Offspring Study. Am. J. Cardiol. 87, 1196-1200.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Djoussé, L., Rothman, K. J., Cupples, L. A., Levy, D., and Ellison, R. C. (2003). Effekten av serumalbumin och bilirubin på risken för hjärtinfarkt (Framingham Offspring Study). Am. J. Cardiol. 91, 485-488.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Doré, S., Takahashi, M., Ferris, C. D., Zakhary, R., Hester, L. D., Guastella, D., and Snyder, S. H. (1999). Bilirubin, som bildas genom aktivering av heme oxygenas-2, skyddar neuroner mot oxidativ stressskada. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 2445-2450.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Dröge, W. (2002). Fria radikaler i den fysiologiska kontrollen av cellfunktionen. Physiol. Rev. 82, 47-95.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Erdogan, D., Gullu, H., Yildirim, E., Tok, D., Kirabas, I., Ciftci, O., Baycan, S. T., and Muderrisoglu, H. (2005). Låga serumbilirubinnivåer är oberoende och omvänt relaterade till försämrad flödesmedierad vasodilatation och ökad intima medietjocklek i carotis hos både män och kvinnor. Atherosclerosis 184, 431-437.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fondevila, C., Shen, X. D., Tsuchiyashi, S., Yamashita, K., Csizmadia, E., Lassman, C., Busuttil, R. W., Kupiec-Weglinski, J. W. och Bach, F. H. (2004). Biliverdinbehandling skyddar levern hos råttor från ischemi och reperfusionsskador. Hepatology 40, 1333-1341.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Foresti, R., Green, C. J., and Motterlini, R. (2004). Generering av gallpigment genom hemoxygenas: en förfinad cellulär strategi som svar på stressande insulter. Biochem. Soc. Symp. 71, 177-192.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Forman, H. J., Maiorino, M. och Ursini, F. (2010). Signalfunktioner hos reaktiva syrearter. Biochemistry 49, 835-842.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Franchini, M., Targher, G. och Lippi, G. (2010). Serumbilirubinnivåer och risk för kardiovaskulär sjukdom: en Janus Bifrons? Adv. Clin. Chem. 50, 47-63.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fujii, M., Inoguchi, T., Sasaki, S., Maeda, Y., Zheng, J., Kobayashi, K. och Takayanagi, R. (2010). Bilirubin och biliverdin skyddar gnagare mot diabetisk nefropati genom nedreglering av NAD(P)H-oxidas. Kidney Int. 78, 905-919.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fukui, M., Tanaka, M., Shiraishi, E., Harusato, I., Hosoda, H., Asano, M., Hasegawa, G. och Nakamura, N. (2008). Förhållandet mellan serumbilirubin och albuminuri hos patienter med typ 2-diabetes. Kidney Int. 74, 1197-1201.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fukui, M., Tanaka, M., Yamazaki, M., Hasegawa, G., Nishimura, M., Iwamoto, N., Ono, T., Imai, S. och Nakamura, N. (2011). Låg serumbilirubinkoncentration hos hemodialyspatienter med typ 2-diabetes. Diabet. Med. 28, 96-99.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
García-Lafuente, A., Guillamón, E., Villares, A., Rostagno, M. A., and Martínez, J. A. (2009). Flavonoider som antiinflammatoriska medel: konsekvenser för cancer och kardiovaskulära sjukdomar. Inflamm. Res. 58, 537-552.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ghersi-Egea, J. F., Gazzin, S., and Strazielle, N. (2009). Gränssnitt mellan blod och hjärna och bilirubininducerade neurologiska sjukdomar. Curr. Pharm. Des. 15, 2893-2907.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Gullu, H., Erdogan, D., Tok, D., Topcu, S., Caliskan, M., Ulus, T., and Muderrisoglu, H. (2005). Höga serumbilirubinkoncentrationer bevarar koronar flödesreserv och koronära mikrovaskulära funktioner. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25, 2289-2294.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Halliwell, B., and Gutteridge, J. M. C. (1999). Fria radikaler i biologi och medicin. New York, NY: Oxford University Press.
Hopkins, P. N., Wu, L. L., Hunt, S. C., James, B. C., Vincent, G. M. och Williams, R. R. (1996). Högre serumbilirubin är förknippat med minskad risk för tidig familjär kranskärlssjukdom. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16, 250-255.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Horsfall, L. J., Rait, G., Walters, K., Swallow, D. M., Pereira, S. P., Nazareth, I. och Petersen, I. (2011). Serumbilirubin och risk för luftvägssjukdomar och död. JAMA 305, 691-697.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Hwang, H. J., Lee, S. W., and Kim, S. H. (2011). Förhållandet mellan bilirubin och C-reaktivt protein. Clin. Chem. Lab. Med. 49, 1823-1828.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ishizaka, N., Ishizaka, Y., Takahashi, E., Yamakado, M. och Hashimoto, H. (2001). Hög serumbilirubinnivå är omvänt associerad med förekomsten av karotisplack. Stroke 32, 580-583.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Jo, J., Yun, J. E., Lee, H., Kimm, H. och Jee, S. H. (2011). Totala, direkta och indirekta serumbilirubinkoncentrationer och metaboliskt syndrom bland den koreanska befolkningen. Endocrine 39, 182-189.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kaliora, A. C., Dedoussis, G. V., and Schmidt, H. (2006). Antioxidanter i kosten vid förebyggande av aterogenes. Atherosclerosis 187, 1-17.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kamisako, T., Kobayasi, Y., Takeuchi, K., Ishihara, T., Higuchi, K., Tanaka, Y., Gabazza, E. C., and Adachi, Y. (2000). Nya framsteg inom forskningen om bilirubinmetabolism: den molekylära mekanismen för hepatocyternas bilirubintransport och dess kliniska betydelse. J. Gastroenterol. 35, 659-664.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kapitulnik, J., and Maines, M. D. (2009). Pleiotropiska funktioner hos biliverdinreduktas: cellulär signalering och generering av cytoprotektivt och cytotoxiskt bilirubin. Trends Pharmacol. Sci. 30, 129-137.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kaur, H., Hughes, M. N., Green, C. J., Naughton, P., Foresti, R. och Motterlini, R. (2003). Bilirubins och biliverdins interaktion med reaktiva kvävearter. FEBS Lett. 543, 113-119.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ko, G. T., Chan, J. C., Woo, J., Lau, E., Yeung, V. T., Chow, C. C., Li, J. K., So, W. Y. och Cockram, C. S. (1996). Serumbilirubin och kardiovaskulära riskfaktorer i en kinesisk befolkning. J. Cardiovasc. Risk 3, 459-463.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kwon, K. M., Kam, J. H., Kim, M. Y., Kim, M. Y., Chung, C. H., Kim, J. K., Linton, J. A., Eom, A., Koh, S. B. och Kang, H. T. (2011). Inverse association mellan totalt bilirubin och metaboliskt syndrom hos koreanska kvinnor på landsbygden. J. Womens Health (Larchmt) 20, 963-969.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Lee, S. S., Gao, W., Mazzola, S., Thomas, M. N., Csizmadia, E., Otterbein, L. E., Bach, F. H., and Wang, H. (2007). Heme oxygenas-1, kolmonoxid och bilirubin framkallar tolerans hos mottagare av allotransplantationer av öar genom modulering av T-regulatoriska celler. FASEB J. 21, 3450-3457.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Levinson, S. S. (1997). Samband mellan bilirubin, apolipoprotein B och kranskärlssjukdom. Ann. Clin. Lab. Sci. 27, 185-192.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Lin, J. P., O’Donnell, C. J., Schwaiger, J. P., Cupples, L. A., Lingenhel, A., Hunt, S. C., Yang, S. och Kronenberg, F. (2006). Samband mellan UGT1A1*28-allelen, bilirubinnivåer och kranskärlssjukdom i Framingham Heart Study. Circulation 114, 1476-1481.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Lin, J. P., Schwaiger, J. P., Cupples, L. A., O’Donnell, C. J., Zheng, G., Schoenborn, V., Hunt, S. C., Joo, J. och Kronenberg, F. (2009). Conditional linkage and genome-wide association studies identify UGT1A1 as a major gene for anti-atherogenic serum bilirubin levels-the Framingham Heart Study. Atherosclerosis 206, 228-233.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Litwack, G., Ketterer, B. och Arias, I. M. (1971). Ligandin: ett leverprotein som binder steroider, bilirubin, karcinogener och ett antal exogena organiska anjoner. Nature 234, 466-467.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Maghzal, G. J., Leck, M. C., Collinson, E., Li, C., and Stocker, R. (2009). Begränsad roll för bilirubin-biliverdin redoxförstärkningscykeln i det cellulära antioxidantskyddet genom biliverdinreduktas. J. Biol. Chem. 284, 29251-29259.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Maines, M. D. (1997). Heme oxygenas-systemet: en regulator av andra budbärargaser. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 517-554.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Mancuso, C., Bonsignore, A., Di Stasio, E., Mordente, A. och Motterlini, R. (2003). Interaktion mellan bilirubin och S-nitrosotioler: bevis för en möjlig roll för bilirubin som en avskiljare av kväveoxid. Biochem. Pharmacol. 66, 2355-2363.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Mazzone, G. L., Rigato, I., Ostrow, J. D., Bossi, F., Bortoluzzi, A., Sukowati, C. H., Tedesco, F. och Tiribelli, C. (2009). Bilirubin hämmar den TNF-alfa-relaterade induktionen av tre endoteliella adhesionsmolekyler. Biochem. Biophys. Res. Commun. 386, 338-344.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Meister, A., and Anderson, M. E. (1983). Glutathion. Annu. Rev. Biochem. 52, 711-760.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Miralem, T., Hu, Z., Torno, M. D., Lelli, K. M., and Maines, M. D. (2005). Small interference RNA-medierad genavstängning av humant biliverdinreduktas, men inte av heme oxygenas-1, dämpar arsenitmedierad induktion av oxygenaset och ökar apoptos i 293A-njurceller. J. Biol. Chem. 280, 17084-17092.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nakao, A., Murase, N., Ho, C., Toyokawa, H., Billiar, T. R., and Kanno, S. (2005). Biliverdinadministration förhindrar bildandet av intimal hyperplasi som induceras av kärlskada. Circulation 112, 587-591.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nakao, A., Neto, J. S., Kanno, S., Stolz, D. B., Kimizuka, K., Liu, F., Bach, F. H., Billiar, T. R., Choi, A. M., Otterbein, L. E. och Murase, N. (2000). Skydd mot ischemi/reperfusionsskada vid hjärt- och njurtransplantation med kolmonoxid, biliverdin eller båda. Am. J. Transplant. 5, 282-291.
CrossRef Full Text
Neuzil, J., and Stocker, R. (1993). Bilirubin dämpar radikalmedierad skada på serumalbumin. FEBS Lett. 331, 281-284.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Neuzil, J., and Stocker, R. (1994). Fritt och albuminbundet bilirubin är effektiva co-antioxidanter för alfa-tokoferol och hämmar plasma- och lågdensitetslipoproteinlipidperoxidation. J. Biol. Chem. 269, 16712-16719.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Noguchi, M., Yoshida, T. och Kikuchi, G. (1979). Specifikt krav på NADPH-cytokrom c reduktas för den mikrosomala heme oxygenasreaktionen som ger biliverdin IX alfa. FEBS Lett. 98, 281-284.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nolting, P. R., Kusters, D. M., Hutten, B. A., Kastelein, J. J., and ExPRESS study group. (2011). Serumbilirubinnivåer vid familjär hyperkolesterolemi: en ny riskmarkör för kardiovaskulär sjukdom? J. Lipid Res. 52, 1755-1759.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Novotný, L. och Vítek, L. (2003). Invers relation mellan serumbilirubin och ateroskleros hos män: en metaanalys av publicerade studier. Exp. Biol. Med. (Maywood) 228, 568-571.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Ollinger, R., Bilban, M., Erat, A., Froio, A., McDaid, J., Tyagi, S., Csizmadia, E., Graca-Souza, A. V., Liloia, A., Soares, M. P., Otterbein, L. E., Usheva, A., Yamashita, K. och Bach, F. H. (2005). Bilirubin: en naturlig hämmare av proliferation av glatta kärlmuskelceller. Circulation 112, 1030-1039.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ollinger, R., Wang, H., Yamashita, K., Wegiel, B., Thomas, M., Margreiter, R., and Bach, F. H. (2007). Terapeutiska tillämpningar av bilirubin och biliverdin vid transplantation. Antioxid. Redox Signal. 9, 2175-2185.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Papez, M. J., Civalier, C. J., Thorne, L. B., and Gulley, M. L. (2009). UGT1A1 promotergenotyp är inte starkt förknippad med svårighetsgraden av kranskärlssjukdom. Diagn. Mol. Pathol. 18, 226-231.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Pedersen, A. O., Shonheyder, F. och Broderson, R. (1977). Fotooxidation av humant serumalbumin och dess komplex med bilirubin. Eur. J. Biochem. 72, 213-221.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Perlstein, T. S., Pande, R. L., Beckman, J. A., and Creager, M. A. (2008a). Serum total bilirubinnivå och prevalent perifer artärsjukdom i nedre extremiteterna: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999 till 2004. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 28, 166-172.
CrossRef Full Text
Perlstein, T. S., Pande, R. L., Creager, M. A., Weuve, J. och Beckman, J. A. (2008b). Serum total bilirubinnivå, prevalent stroke och strokeutfall: NHANES 1999-2004. Am. J. Med. 121, 781-788.
CrossRef Full Text
Rantner, B., Kollerits, B., Anderwald-Stadler, M., Klein-Weigel, P., Gruber, I., Gehringer, A., Haak, M., Schnapka-Köpf, M., Fraedrich, G., and Kronenberg, F. (2008). Samband mellan UGT1A1 TA-repeat-polymorfism och bilirubinkoncentration hos patienter med claudicatio intermittens: resultat från CAVASIC-studien. Clin. Chem. 54, 851-857.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Rodella, L., Lamon, B. D., Rezzani, R., Sangras, B., Goodman, A. I., Falck, J. R. och Abraham, N. G. (2006). Kolmonoxid och biliverdin förhindrar endotelcellsavfall hos råttor med typ I-diabetes. Free Radic. Biol. Med. 40, 2198-2205.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Roy-Chowdhury, J. (1996). ”Bilirubinmetabolism och dess störningar”, i Hepatologi. A Textbook of Liver Disease, 3rd Edn, Vol. 1, eds D. Zakim and T. D. Boyer (Philadelphia: W. D. Saunders), 323-361.
Roy-Chowdhury, N., Lu, Y., and Roy-Chowdhury, J. (2008) ”Bilirbuin metabolism,” in Textbook of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice, 3rd Edn, eds J. Rodés, J. P. Benhamou, A. T. Blei, J. Reichen, and M. Rizzetto (Hoboken, NJ: Wiley), 165-174.
Ryter, S. W., Morse, D., and Choi, A. M. (2007). Kolmonoxid och bilirubin: potentiella terapier för lung-/kärlskador och sjukdomar. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 36, 175-182.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Sarady-Andrews, J. K., Liu, F., Gallo, D., Nakao, A., Overhaus, M., Ollinger, R., Choi, A. M., and Otterbein, L. E. (2005). Biliverdinadministration skyddar mot endotoxininducerad akut lungskada hos råttor. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 289, L1131-L1137.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Schwertner, H. A., Jackson, W. G., and Tolan, G. (1994). Samband mellan låg serumkoncentration av bilirubin och ökad risk för kranskärlssjukdom. Clin. Chem. 40, 18-23.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Schwertner, H. A., and Vítek, L. (2008). Gilberts syndrom, UGT1A1*28-allel och risk för kardiovaskulära sjukdomar: möjliga skyddseffekter och terapeutiska tillämpningar av bilirubin. Atherosclerosis 198, 1-11.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Sedlak, T. W., and Snyder, S. H. (2009). Cyklande vagnar för biliverdinreduktas. J. Biol. Chem. 284, le11.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stevens, B., and Small, R. D. (1976). Fotoperoxidation av omättade organiska molekyler-XV. O2 1Δg quenching av bilirubin och biliverdin. Photochem. Photobiol. 23, 33-36.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stocker, R., and Ames, B. (1987). Potentiell roll för konjugerat bilirubin och koppar i metabolismen av lipidperoxider i gallan. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 8130-8134.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stocker, R., and Maghzal, G. J. (2009). Svar till Sedlak och Snyder: den lilla bighorn i biliverdinreduktas förstärkningscykel. J. Biol. Chem. 284, le12.
CrossRef Full Text
Stocker, R., and Peterhans, E. (1989a). Synergistisk interaktion mellan vitamin E och gallpigmenten bilirubin och biliverdin. Biochim. Biophys. Acta 1002, 238-244.
Stocker, R., and Peterhans, E. (1989b). Antioxidativa egenskaper hos konjugerat bilirubin och biliverdin: relevant fångning av hypoklorsyra. Free Radic. Res. Commun. 6, 57-66.
CrossRef Full Text
Stocker, R., Yamamoto, Y., McDonagh, A., Glazer, A. och Ames, B. N. (1987a). Bilirubin är en antioxidant av möjlig fysiologisk betydelse. Science 235, 1043-1045.
CrossRef Full Text
Stocker, R., Glazer, A. N., and Ames, B. N. (1987b). Antioxidant aktivitet hos albuminbundet bilirubin. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 5918-5922.
CrossRef Full Text
Sugamura, K., and Keaney, J. F. Jr. (2011). Reaktiva syrearter i kardiovaskulära sjukdomar. Free Radic. Biol. Med. 51, 978-992.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tapan, S., Karadurmus, N., Dogru, T., Ercin, C. N., Tasci, I., Bilgi, C., Kurt, I., and Erbil, M. K. (2011). Minskade små täta LDL-nivåer vid Gilberts syndrom. Clin. Biochem. 44, 300-303.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tell, G., and Gustincich, S. (2009). Redoxtillstånd, oxidativ stress och molekylära mekanismer för skyddande och toxiska effekter av bilirubin på celler. Curr. Pharm. Des. 15, 2908-2914.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Temme, E. H. M., Zhang, J. J., Schouten, E. G., and Kesteloot, H. (2001). Serumbilirubin och 10 års dödlighetsrisk i en belgisk befolkning. Cancer Causes Control 12, 887-894.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tenhunen, R., Marver, H. S., and Schmid, R. (1969). Mikrosomalt heme oxygenas. Karaktärisering av enzymet. J. Biol. Chem. 244, 6388-6394.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Tenhunen, R., Ross, M. E., Marver, H. S., and Schmid, R. (1970). Reducerat nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfatberoende biliverdinreduktas: partiell rening och karakterisering. Biochemistry 9, 298-303.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Valko, M., Rhodes, C. J., Moncol, J., Izakovic, M., and Mazur, M. (2006). Fria radikaler, metaller och antioxidanter vid cancer orsakad av oxidativ stress. Chem. Biol. Interact. 160, 1-40.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Vítek, L., Jirsa, M., Brodanová, M., Kaláb, M., Mareček, Z., Danzig, V., Novotný, L., and Kotal, P. (2002). Gilberts syndrom och ischemisk hjärtsjukdom: en skyddande effekt av förhöjda bilirubinnivåer. Atherosclerosis 160, 449-456.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Vitek, L., and Ostrow, J. D. (2009). Bilirubins kemi och metabolism; skadliga och skyddande aspekter. Curr. Pharm. Des. 15, 2869-2883.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Wang, H. D., Yamaya, M., Okinaga, S., Jia, Y. X., Kamanaka, M., Takahashi, H., Guo, L. Y., Ohrui, T. och Sasaki, H. (2002). Bilirubin förbättrar bleomycininducerad lungfibros hos råttor. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 406-411.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Wang, X., Chowdhury, J. R., and Chowdhury, N. R. (2006a). Bilirubinmetabolism: tillämpad fysiologi. Curr. Pediatr. 16, 70-74.
CrossRef Full Text
Wang, H., Lee, S. S., Dell’Agnello, C., Tchipashvili, V., d’Avila, J. C., Czismadia, E., Chin, B. Y. och Bach, F. H. (2006b). Bilirubin kan framkalla tolerans mot allotransplantat av öar. Endocrinology 147, 762-768.
CrossRef Full Text
Wegiel, B., Gallo, D., Csizmadia, E., Roger, T., Kaczmarek, E., Harris, C., Zuckerbraun, B. S., and Otterbein, L. E. (2011). Biliverdin hämmar uttrycket av Toll-like receptor-4 (TLR4) genom kväveoxidberoende kärntranslokation av biliverdinreduktas. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 18849-18854.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Yamashita, K., McDaid, J., Ollinger, R., Tsui, T. Y., Berberat, P. O., Usheva, A., Csizmadia, E., Smith, R. N., Soares, M. P. och Bach, F. H. (2004). Biliverdin, en naturlig produkt från hemkatabolism, inducerar tolerans mot hjärtallokaliseringar. FASEB J. 18, 765-767.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Yoshida, T., and Kikuchi, G. (1974). Sekvensen för reaktionen av heme-katabolism som katalyseras av det mikrosomala heme-oxygenas-systemet. FEBS Lett. 48, 256-261.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Yoshida, T., Noguchi, M. och Kikuchi, G. (1980). Oxygenerad form av heme heme oxygenas-komplexet och krav på andra elektron för att initiera heme-nedbrytning från det oxygenerade komplexet. J. Biol. Chem. 255, 4418-4420.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Yoshino, S., Hamasaki, S., Ishida, S., Kataoka, T., Yoshikawa, A., Oketani, N., Saihara, K., Okui, H., Shinsato, T., Ichiki, H., Kubozono, T., Kuwahata, S., Fujita, S., Kanda, D., Nakazaki, M., Miyata, M. och Tei, C. (2011). Samband mellan bilirubinkoncentration, koronar endotelfunktion och inflammatorisk stress hos överviktiga patienter. J. Atheroscler. Thromb. 18, 403-412.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Zhou, H., Qian, H., Liu, J., Zhu, D., Ding, W., Pan, P., Jin, D., Wang, J. och Li, W. (2011). Skydd mot lungtransplantatskador från hjärndöda donatorer med kolmonoxid, biliverdin eller båda. J. Heart Lung Transplant. 30, 460-466.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Zhu, H., Wang, J., Jiang, H., Ma, Y., Pan, S., Reddy, S., and Sun, X. (2010). Bilirubin skyddar transplantat mot icke-specifik inflammationsinducerad skada vid syngeneisk intraportal öglatransplantation. Exp. Mol. Med. 42, 739-748.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text