INLEDNING
Intrahepatisk kolestasis under graviditet (ICP) är en graviditetssjukdom som kännetecknas av pruritus och kolestas. Den uppträder vanligtvis i andra eller tredje trimestern och försvinner efter förlossningen. Den första beskrivningen av sambandet mellan graviditet och kolestasier gjordes av Ahlfeld1 1883 och senare av Eppinger2 1937. Det var dock inte förrän på 1950-talet som publikationer började publiceras som i detalj beskrev de kliniska egenskaperna hos detta tillstånd. Olika namn har föreslagits för sjukdomen: gulsot i sen graviditet, återkommande gulsot i graviditet eller obstetrisk kolestasis. Termen ICD är för närvarande den mest använda. Trots intensiv klinisk och experimentell forskning för att upptäcka de mekanismer som är inblandade i patogenesen är patogenesen fortfarande okänd.
INCIDENS
Incidensen av ICD varierar beroende på vilket geografiskt område som undersöks, från 1-2/10 000 graviditeter i USA, Asien och Australien till 10-200/10 000 graviditeter i Europa3,4. 3,4 Dessa variationer kan återspegla skillnader i känslighet mellan olika etniska grupper. Den högsta förekomsten finns i Chile och Bolivia, med 5-15 % av graviditeterna, särskilt bland Auracanindianer (24 %), samt i Skandinavien och de baltiska länderna (1-2 %)4-6. I vissa länder, t.ex. Sverige och Chile, har man till och med beskrivit en säsongsmässig påverkan, med högre siffror i november. Detta tyder på att miljöfaktorer som inte är välkända har inflytande5,7. ICD förekommer hos kvinnor i alla åldrar, både primiparösa och multiparösa, särskilt vid multipla graviditeter, och kan återkomma vid efterföljande graviditeter.
Det finns en viss familjär komponent: en 12-faldigt ökad risk för att utveckla sjukdomen hos systrar till drabbade patienter har rapporterats.8.
PATHOGENI
Den etiopatogena utvecklingen av ICD är ännu inte helt klarlagd. Sjukdomens familjeanknytning och dess varierande förekomst i olika geografiska områden tyder starkt på att det finns ett samspel mellan genetiska och miljömässiga faktorer.
Genetiska faktorer
Den genetiska faktorns inblandning i utvecklingen av ICD stöds av flera väletablerade fenomen. Dessa inkluderar den höga förekomsten av sjukdomen i vissa etniska grupper i Chile och Bolivia,9,10 sjukdomens återkommande karaktär8,11 och de drabbade kvinnornas känslighet för progesteron (se nedan). Normal gallutsöndring är beroende av integriteten hos en uppsättning membrantransportsystem i hepatocyter och kolangiocyter (tabell 1)6,12,13. Transporten av de tre viktigaste galllipiderna (gallsyror, fosfatidylkolin och kolesterol) genom hepatocyternas kanalikulära membran till gallan förmedlas av adenosintrifosfat (ATP)-beroende pumpar, så kallade ABC-transportörer (ATP-binding cassette)14 . De två viktigaste transportörerna är ABCB4 (tidigare känd som multidrug resistance gene 3, MDR3), som ansvarar för translokationen av fosfatidylkolin (den viktigaste fosfolipiden) över det hepatokanalikulära membranet15 , och gallsyretransportpumpen ABCB11 (tidigare känd som BSEP), som är det viktigaste kanalikulära systemet som är involverat i transporten av konjugerade gallsyror16 (fig. 1). För nästan tio år sedan beskrevs de första mutationerna i ABCB4-genen i heterozygot tillstånd i en stor släkt där några kvinnor hade episoder av kolestas under graviditeten17,18. Sedan dess har ABCB4-genens inblandning i sjukdomens patogenes bekräftats i flera studier; mer än tio heterozygota mutationer har beskrivits hos patienter med ICD från olika geografiska områden18,19-24. Studier har inte identifierat något specifikt ärftlighetsmönster eller samband mellan denna enhet och histokompatibilitetslänkningssystemet (HLA).
Fig. 1. ABC-transportörerna, vars funktion är väl etablerad, visas i det kanalikulära membranet till vänster. Det kanalikulära membranet till höger visar en heterodimer av ABCG5 och ABCG8. (Taget från Oude Elferink.)
Hormonella faktorer
– Östrogener. De är en känd orsak till kolestasier under både kliniska och experimentella förhållanden, och deras patogena roll i ICD är mycket trolig25. ICD förekommer huvudsakligen under den tredje trimestern, när serum-östrogenkoncentrationerna är som högst. Dessutom är detta fenomen vanligare vid tvillinggraviditeter eller flerfaldiga graviditeter, som är förknippade med högre cirkulerande östrogenvärden än icke-mångfaldiga graviditeter26. 26 Dessutom har det visats att kolestas kan framkallas experimentellt genom administrering av östrogener, främst etinylestradiol, hos icke-gravida kvinnor som tidigare hade drabbats av en ICD under en emba-27,28. Vissa patienter kan vara mer mottagliga för kolestatiska effekter av östrogener eller ha specifika genetiskt betingade defekter i östrogenmetabolismen25.
TABELL I. Transportörer involverade i primär gallbildning
– Progesteron. ICD kan också vara förknippat med förändringar i progesteronmetabolismen, och progesteronadministration kan vara en riskfaktor för denna sjukdom29-31. Vissa genetiskt predisponerade patienter med ICD har förhöjda nivåer av sulfaterade progesteronmetaboliter, vilket kan bero på en ökad utarmningsprocess på grund av förändrad metabolism. Dessa metaboliter kan mätta hepatiska transportsystem som används för biliär utsöndring av dessa föreningar. En studie visade att oral administrering av progesteron (900-1 200 mg/dag) under graviditetens tredje trimester var förknippad med förhöjda gallsyror och alaninaminotransferas (ALT)31. En annan studie av Back et al32 , som omfattade 50 franska kvinnor med ICD, visade att 64 % (32 patienter) hade behandlats med oralt progesteron för att förhindra för tidig förlossning. Resultaten av dessa studier tyder på att progesteronbehandling bör undvikas hos kvinnor med en tidigare historia av ICD, och läkemedlet bör avbrytas omedelbart om kolestasier inträffar under graviditeten.
Miljöfaktorer
Vissa kännetecken för ICD tyder på att det, förutom genetiska faktorer, måste finnas en eller flera exogena eller miljömässiga faktorer som är inblandade i sjukdomen. Även om återfall i ICD är vanligt hos multiparösa kvinnor (45-70 %) förekommer det alltså inte konsekvent30,33. 30,33 Även om risken för återfall är högre hos patienter som hade sjukdomen under sin första graviditet, kan sjukdomen hos vissa kvinnor uppträda efter asymtomatiska graviditeter34. 34 Dessutom kan det kliniska och biokemiska uttrycket för ICD fluktuera under en enskild graviditet och kan också variera under efterföljande graviditeter. Slutligen har säsongsvariationer i incidensen av ICD beskrivits i Sverige och Finland, med en högre frekvens under vintermånaderna7,37, och en minskning av incidensen har observerats under de senaste åren i Sverige och Chile7,33.
Andra inblandade faktorer
I en nyligen genomförd studie utvärderade Reyes et al38 det möjliga inflytandet av näringsfaktorer i patofysiologin av ICD och beskrev selenbrist som en möjlig medaktör i utvecklingen av denna sjukdom. Samma chilenska grupp har nyligen publicerat en artikel som beskriver ökad tarmpermeabilitet som en annan möjlig patogen faktor39 . Författarna utvärderade tarmens permeabilitet hos 20 gravida kvinnor med ICD genom att bestämma utsöndringen av sackaros i urinen och förhållandet mellan laktulos och ma-nitol i urinen efter en standardiserad oral överbelastning och jämförde den med den hos 22 normala gravida kvinnor och 29 icke-gravida kvinnor. Tarmens permeabilitet var signifikant högre hos gravida kvinnor med ICD än i de andra grupperna (p
Det huvudsakliga symtomet på ICD är pruritus, som kan föregå laboratorieavvikelser40. Den uppträder vanligtvis i den tredje trimestern av graviditeten, efter den 30:e veckan, men kan ibland börja tidigare, så tidigt som i den sjätte veckan41,42. 41,42 Pruritus drabbar främst handflatorna och fotsulorna, även om den kan sträcka sig till bålen, lemmarna, ögonlocken och till och med, i svåra fall, munhålan. Det förvärras också på natten och försämrar sömnkvaliteten. Buksmärta i höger hypokondrium, illamående och kräkningar är sällsynta. På samma sätt är encefalopati och andra tecken på leversvikt ovanliga, och närvaron av dem bör ge en varning om andra orsaker till leversjukdom. Fysisk undersökning är ospecifik, men kan ibland visa skrapsår på grund av pruritus. Gulsot förekommer i 10-15 % av fallen30 , uppträder cirka 2 veckor efter det att pruritus uppstod och försvinner snabbt inom 1-40 dagar efter förlossningen. Isolerad gulsot utan pruritus är sällsynt, och andra etiologier måste omedelbart uteslutas.
Laboratoriedata
Total koncentrationer av gallsyror i serum vid fastande – mätt med en enzymatisk metod – är förhöjda vid ICD jämfört med de koncentrationer som finns hos en kvinna med normal eller icke-gravid graviditet (> 10 µmol/l), och kan vara den första och enda laboratorieavvikelsen32,33,43. Kolsyra är mer förhöjd än andra chenodeoxycholiska syror, vilket leder till ett ökat förhållande kolsyra/chenodeoxycholiska syror jämfört med det som finns hos gravida kvinnor utan ICD44. De känsligaste prediktorerna före symtomdebut är faktiskt ett förhöjt kolsyravärde i serum eller en kolsyra/chenodeoxykolsyrakvot > 145. Andra ospecifika laboratoriefynd är förändringar som återspeglar kolestas. Det totala bilirubinet är måttligt förhöjt (46. I ett sådant fall måste man överväga differentialdiagnosen akut virushepatit eller ischemisk hepatit sekundärt till akut Budd-Chiari-syndrom. Slutligen kan protrombintiden, även om den vanligtvis är normal, förändras av K-vitaminbrist på grund av kolestas eller användning av gallsyrekelatorer som kolestyramin47.
DIAGNOS
De flesta kvinnor diagnostiseras under den andra eller tredje trimestern av graviditeten. ICD-diagnosen baseras på förekomsten av pruritus i samband med förhöjda gallsyror (> 10 µmol/l) och/eller transaminaser och avsaknaden av sjukdomar som kan orsaka liknande symtom. Kardinalsymptomet pruritus hjälper till att skilja ICD från andra typer av leversjukdomar som kan uppvisa liknande laboratoriedata (t.ex. HELLP-syndrom eller preeklampsi). Dessutom är det viktigt att pruritus och biokemiska förändringar försvinner helt efter förlossningen för att diagnosen ICD ska kunna fastställas. Ultraljud i buken visar normal leverparenkym och en icke-dilaterad gallgång. En leverbiopsi är endast nödvändig i sällsynta fall för att bekräfta diagnosen. De vanligaste histopatologiska fynden är förekomsten av gallpigment i hepatocyterna och canaliculi, särskilt i det centrolobulillära området, med liten inflammatorisk infiltration i portalutrymmena och hyperplasi av Küpffer-celler.
Differentialdiagnosen bör ställas särskilt vid akut viral och läkemedelsinducerad hepatit med en kolestatisk komponent. I fall utan gulsot måste andra orsaker till primär kutan pruritus, t.ex. graviditetsherpes, impetigo herpetiformis, papulös dermatit under graviditeten och pruritisk follikulit, uteslutas och en dermatolog måste konsulteras48.
EVOLUTIONMaternell prognos
Svårighetsgraden av pruritus och biokemiska förändringar kan variera under de sista veckorna av graviditeten. Om kolestasen är allvarlig kan steatorrhoea uppstå, vilket leder till K-vitaminbrist på grund av malabsorption av fettlösliga vitaminer. Detta kan förvärras vid administrering av anjonbyteshartser, t.ex. kolestyramin. Detta är viktigt på grund av risken för postpartumblödning och behovet av att korrigera hypoprot trombinemi. Mammans prognos är god vid ICD. Pruritus förbättras omedelbart efter förlossningen och försvinner vanligtvis helt inom några dagar, även om det i undantagsfall kan kvarstå i ytterligare några veckor. Biokemiska förändringar återgår också till det normala inom mindre än en månad efter förlossningen35,36. 35,36 ICD är inte kontraindicerande för amning. Mödrar som har drabbats av ICD kan i upp till 60-70 % av fallen utveckla återkommande kolestasier av varierande svårighetsgrad i efterföljande graviditeter. Risken för kolelithiasis på grund av kolesterolstenar är 2-7 gånger högre.3,5,49
. Bortsett från dessa samband har ICD hittills inte ansetts ha några betydande följder för mamman när det gäller lever och gallvägar. Nyligen publicerades dock en artikel som ifrågasätter denna uppfattning. Ropponen et al50 utvärderade i denna retrospektiva fall-kontrollstudie risken för hepatobiliär sjukdom i en kohort av 21 008 kvinnor; 10 504 med en historia av ICD under åren 1972 och 2000 (fall) och 10 504 med en normal graviditet (kontroller). Resultaten av studien visade en signifikant högre förekomst av icke-alkoholisk cirros, gallsten, kolecystit och icke-alkoholisk pankreatit bland kvinnor med ICD jämfört med kontrollpersoner. Författarna drar slutsatsen att vissa patienter med ICD löper risk att utveckla skrumplever och andra allvarliga kroniska sjukdomar, vilket gör det nödvändigt att övervaka deras utveckling. Administrering av orala preventivmedel till kvinnor med en historia av ICD, även om det kan orsaka pruritus, orsakar sällan återkommande kolestasier och därför kan lågdos östrogenkontraception inledas efter normalisering av leverprofilen. Uppföljande leverfunktionstester är dock nödvändiga 3-6 månader efter behandlingsstart.
Prognos för foster
I motsats till den gynnsamma prognosen för mödrar innebär ICD en betydande risk för fostret5,32. De vanligaste komplikationerna är för tidig födsel, fostervärk, mekoniumfärgning av fostervattnet och intrauterin död. Förekomsten av prematuritet varierar kraftigt i olika studier (6-60 %) och kan delvis återspegla den höga frekvensen av multipla graviditeter hos kvinnor med ICD32 . I en serie på 61 barn födda av mödrar med ICD51 var förekomsten av prematuritet 100 % vid multipla graviditeter och 41 % vid icke-multipla graviditeter. Tre spädbarn (5 %) dog. Risken för prematuritet verkar vara omvänt relaterad till gestationsålder och debut av pruritus. Dödfödsel inträffar sällan före graviditetens sista månad51 och förekomsten är lägre i studier (0,4-1,6 % av fallen)5,32,43,52. Orsaken till detta fenomen är okänd och har inte relaterats till svårighetsgraden av mammans symtom, traditionella tecken på intrauterin hypoxi eller kronisk placentamalperfusion, eftersom vikten hos nyfödda barn överensstämmer med deras gestationsålder7. Det finns ingen idealisk metod för fosterövervakning vid ICD. Vissa förlossningsläkare rekommenderar icke-stress-test eller biofysisk övervakning. Det finns dock inga bevis som verkligen kan förutsäga risken för dödfödsel40,53. Det har föreslagits att det skulle vara hypotetiskt användbart att mäta koncentrationen av totala gallsyror i serum för fosterövervakning vid ICD52,54. I en studie av 693 kvinnor med ICD var sannolikheten för fetala komplikationer (definierade som för tidig förlossning, asfykotiska händelser, mekoniumfärgning av fostervatten, placenta och membran) direkt relaterad till gallsyrakoncentrationen, även efter kontroll av andra riskfaktorer52. I den här studien observerades fosterkomplikationer inte förrän gallsyrevärdena var µ 40 µmol/l. Det behövs dock en validering av dessa resultat för att avgöra om denna gräns är säker. Dessutom kan denna bestämning ta flera dagar även i referenslaboratorier, vilket gör den till ett opraktiskt verktyg för omedelbar riskstratifiering.
BEHANDLINGMedicinsk behandling
Flera läkemedel har använts för behandling av ICD. Målet med läkemedelsbehandlingen är att minska mammans symtom (särskilt pruritus) och förebygga komplikationer hos både mor och foster. Den ideala behandlingen bör uppnå de positiva effekterna tidigt (1-2 veckor), eftersom sjukdomen i de flesta fall börjar sent under graviditeten, och bör inte ha några skadliga effekter på vare sig mamman eller det nyfödda barnet. Hittills finns det inget läkemedel som uppfyller alla dessa krav. Användning av antihistaminer (t.ex. hydroxyzin) och bensodiazepiner för behandling av pruritus ger liten symtomlindring, förbättrar inte biokemiska förändringar och ändrar inte prognosen för fostret. Antihistaminer kan dessutom förvärra andningssvårigheter hos för tidigt födda barn. Lågdos fenobarbital (2-5 mg/kg) förbättrar intensiteten av pruritus hos 50 % av patienterna, men dess effekt på biokemisk kolestas är varierande4,5,55. Dexametason dämpar den foetoplacentala östrogenproduktionen, och en studie visade att administrering av 12 mg/dag i en vecka minskade pruritus och sänkte koncentrationen av gallsyror i plasma. Dessa resultat har dock inte upprepats i andra studier56,57. I en nyare kontrollerad studie58 förbättrade dexametason inte pruritus eller ALT-värden och var mindre effektivt än ursodeoxycholsyra (UDCA) när det gäller att minska bilirubin och gallsyror. Kolestyramin (8-16 g/dag) är ett anjonbytesharts som binder till gallsyror i tarmen, vilket minskar deras ileala absorption och ökar deras fekala utsöndring. Behandlingen bör inledas med låga doser som gradvis ökas. De tillgängliga bevisen visar att även om det minskar mammans pruritus är effekten begränsad och förbättrar inte biokemiska parametrar eller fosterutfallet5,59. 5,59 Kolestyramin kan dessutom försämra mammans och fostrets prognos eftersom det orsakar steatorré, vilket förvärrar K-vitaminbristen, med påföljande risk för koagulopati och i vissa fall hjärnblödning hos fostret. Vid långvarig administrering bör därför moderns koagulation övervakas och vid behov bör K-vitamin administreras parenteralt. Som diskuteras nedan har en kontrollerad studie visat att dess effekt är sämre än UDCA:s. Effekten av glutathionprekursorn S-adenosyl-methionin (SAMe) är kontroversiell41,42. 41,42 Initiala studier, där det visades att det vände östrogeninducerad kolestas i råttmodeller, ledde till att det användes på människor. Dess verkningsmekanism är att minska hämmningen av gallflödet av etinyl-estradiol och öka sulfureringen av gallsyror för avgiftning. I en första okontrollerad serie behandlades 18 kvinnor med ICD i 20 dagar med SAMe (800 mg/dag intravenöst), vilket ledde till klinisk och biokemisk förbättring61 . Några senare studier, inklusive en liten kontrollerad studie med 18 patienter62 , har dock inte kunnat upprepa dessa resultat. I en kontrollerad studie som jämför SAMe med UDCA konstateras att båda är lika effektiva när det gäller att minska pruritus, men att UDCA är betydligt effektivare när det gäller att förbättra koncentrationen av gallsyror och andra biokemiska tester i levern63. UDCA är en tertiär gallsyra som ändrar gallsyrasammansättningen genom att ersätta litokolsyra, som är måttligt cytotoxisk för hepatocytmembranet, och genom att minska upptaget av kolsyra och chenodeoxykolsyra. Dessutom ökar UDCA gallflödet och har använts för att lindra pruritus och förbättra leverprover vid kroniska kolestatiska sjukdomar, t.ex. primär biliär cirros. Initiala studier på ICD och kontrollerade studier har visat att UDCA förbättrar pruritus och biokemiska parametrar utan negativa effekter för mamman eller barnet28,62. I en nyligen genomförd studie ingick 84 symtomatiska patienter som randomiserades till att få antingen UDCA (8-10 mg/kg/dag) eller kolestyramin (8 g/dag) i 14 dagar64. Pruritus uppstod vid cirka 31-32 graviditetsveckor och behandlingen inleddes vid cirka 34 graviditetsveckor. Gruppen som fick UDCA hade en signifikant större förbättring av pruritus och en större minskning av serumnivåerna av transaminaser och gallsyror. Dessutom föddes barn i gruppen med mödrar som fick UDCA betydligt oftare i tid. Det fanns inga biverkningar i UDCA-gruppen, medan 12 patienter i den kolestyraminbehandlade gruppen uppvisade biverkningar (särskilt illamående). I en andra studie58 jämfördes effekten av UDCA med placebo och desametaxon. Den omfattade 130 patienter med ICD som randomiserades till att få antingen UDCA (1 g/dag i tre veckor) eller dexametason (12 mg/dag i en vecka och placebo i veckorna 2 och 3), eller placebo i tre veckor. Användningen av UDCA var förknippad med en förbättring av vissa biokemiska parametrar (ALT, bilirubin), oberoende av sjukdomens svårighetsgrad, medan en förbättring av pruritus och en markant minskning av gallsyror i serum endast observerades hos patienter med svår ICD (gallsyror µ 40 µmol/l vid inklusion). Slutligen gav en tredje artikel information om perinatala och långsiktiga resultat i samband med UDCA-behandling65. 32 patienter som hade behandlats med UDCA (15 mg/kg/dag) i minst tre veckor före förlossningen observerades under en tolvårig uppföljningsperiod och jämfördes med 16 historiska kontroller som inte hade fått UDCA. Behandling med UDCA var förknippad med förbättrad pruritus, lägre bilirubin-, ALT- och gallsaltsvärden, högre födelsevikt och högre andel termiska förlossningar. 26 barn vars mödrar hade fått UDCA undersöktes på nytt efter 1 och 12 års uppföljning och alla var friska. Andra behandlingar som används i små grupper av patienter, t.ex. kol, ultraviolett ljus och lokala mjukgörande medel, har osäker effekt.
Förlossningsvård
Förlossningsläkarnas och patienternas främsta mål är att lyckas fullfölja graviditeten. Fosterprognosen förbättras genom tidig diagnos och lämplig behandling. Detta inkluderar noggrann fosterövervakning, igångsättande av värkarbete när fostrets lungor har uppnått mognad och administrering av gallsyrasänkande läkemedel. En studie visade att den perinatala dödligheten är lägre vid aggressiv behandling än vid rutinmässig behandling66. Beslutet att avbryta dräktigheten måste fattas med en avvägning mellan risken för prematuritet i samband med tidig förlossning och risken för intrauterin död. Tidpunkten för förlossningen bör styras av patientens symtom (främst pruritus), gestationsålder och livmoderhalsförhållanden53,67. För de flesta patienter är den idealiska tidpunkten för förlossning ungefär 38 veckor. När kolestasen är allvarlig (särskilt om gulsot föreligger) bör man dock överväga att sätta igång förlossningen vid 36 veckor om lungornas mognad har uppnåtts, eller så snart den har uppnåtts5. Det har redan nämnts att plötslig fosterdöd kan förekomma och att risken för detta resultat är svår att förutsäga med konventionell övervakning5,43.