Molecular and Clinical Oncology

Introduktion

Amyloidos är en sällsynt progressiv sjukdom som omfattar en grupp sjukdomar som kännetecknas av ackumulering av patologiska avlagringar av amyloider i vävnaderna. Amyloiderna är proteinpolymerer som består av identiska monomerenheter. Patologiska amyloider bildas vanligen av felveckade proteiner. De amyloidavlagringar som ligger antingen intracellulärt eller extracellulärt stör organens normala funktion. Det finns över 23 proteiner som kan bilda amyloidfibrer in vivo (1).

Det finns två huvudtyper av amyloidos, nämligen systemisk och lokaliserad. Lokaliserad amyloidos är sällsynt, och den förekommer vanligen i huvud- och halsregionen, främst i larynx och luftstrupe (2,3). Tungans involvering är vanlig vid systemiskamyloidos och kan vara diffus som makroglossi eller lokaliserad (4-7) Lokaliserad tungamyloidos är extremt sällsynt. I denna studie presenteras ett sällsynt fall av lokaliserad amyloidos i nivå med tungbasen och man går också igenom viktiga aspekter av litteraturen förlokaliserad amyloidos.

Fallbeskrivning

En 36-årig kvinna med en historia av dysmenorré och menorragi på grund av livmoderfibroider togs initialt in för forhysterektomi på ”Queen Mary”-sjukhuset i Bukarest, Rumänien. 36-årig kvinna med en historia av dysmenorré och menorragi på grund av livmoderfibroider togs initialt in för forhysterektomi på ”Queen Mary”-sjukhuset i Bukarest, Rumänien. 36-årig kvinna med en historia av dysmenorré och menorragi på grund av livmoderfibroider togs initialt in för forhysterektomi. Uterusultraljudet var förenligt med diagnosen uterusfibroiddimensioner 45/6/44 mm. Gynekologerna utförde ingen operation. Ingreppet avbröts på grund av svår intubering. Under intubationsförsöket upptäcktes inte en högersidig tungtumör, vilket försvårade intubationen och hysterektomin avbröts därför. Därefter hänvisades patienten till öron-näsa-halsavdelningen vid Queen Mary-sjukhuset i Bukarest för ytterligare utvärdering.

Patienten rapporterade inte dyspné, dysfoni, dysfagi, hemoptys eller dysartri vid presentationen. Patienten rapporterade inte viktminskning, feber, frossa, ledvärk, hudförändringar,utslag, domningar eller parestesi. En analys av hennes tidigare sjukdomshistoria avslöjade lungtuberkulos som behandlats 10 år tidigare (hon hade avslutat behandlingen mot tuberkulos och återhämtat sig fullständigt), hyperkolesterolemi, magsår och livmoderfibroider. Vid en fysisk undersökning upptäcktes en gulaktig massa på tungbasen på höger sida. Massan var inte brytbar och var mjuk till sin natur. En flexibel endoskopi utfördes och avslöjade en diameter på cirka 2-3 cm och en tjocklek på cirka 1 cm som upptog den högra vallecula (fig. 1).

En magnetröntgenundersökning av huvud och hals med och utan kontrast avslöjade en polypoid utskjutande massa med en längd/bredd/djup på 20/7/17,8 mm vid tungbasen till höger, som delvis upptog den högra vallecula utan uppenbara tecken på invasion (fig. 2). En biopsi av tumören utfördes med hjälp av en biopsiklämma och flera bioptiska fragment från tumören erhölls.

En grovundersökning visade flera vävnadsfragment med varierande dimensioner som varierade mellan 0,5/0,5/0,3 cm och0,5/0,5/0,5/0,5 cm, med en vaxartad, stärkelseliknande, genomskinlig och fast konsistens. En mikroskopisk undersökning efter hematoxylin- och deosinfärgning visade subepiteliala avlagringar av ett acellulärt, extracellulärt, eosinofilt och homogent matrismaterial; ett grovt inflammatoriskt infiltrat bestående av lymfocyter och plasmaceller identifierades. Kongoröd färgning utfördes och visade röda homogena subepiteliala avlagringar (fig. 3). Röda homogena subepitelialavlagringar övergår i en äppelgrön dubbelriktning i polariserat ljus (förstoring x40 och x4) (fig. 4). Immunohistokemisk färgning var positiv för CD20, vilket indikerar B-lymfocyter och amyloidavlagringar med lätt kedja lambda, och var negativ för amyloidavlagringar.

Den konsulterande hematologen utförde en grundlig utvärdering av amyloidos, inklusive röntgen av bröstkorgen, 2D-ekokardiogram, NT-pro-hjärnnatriuretisk peptid, leverfibroskopi, immunoelektrofores och Schirmer-test. Resultaten av alla dessa tester låg inom normala intervall, utan några tecken som tyder på systemisk sjukdom. Patienten vägrade att genomgå fettvävnadsbiopsi.

Diskussion

Klassificeringen av amyloidos baseras ofta på klinisk-patologiska kriterier. Enligt detta schema är i) primär amyloidos systemisk, men har ingen identifierbar orsak (tabell I), ii) sekundär amyloidos är systemisk och orsakas ofta av en kronisk sjukdom, t.ex. tuberkulos eller reumatoid artrit, iii) amyloidos i samband med multipelt myelom är multisystemisk, och iv) lokaliserad amyloidos kännetecknas av avsaknad av tecken på systemisk amyloidos eller underliggande kronisk sjukdom. Det är anmärkningsvärt att ett antal fall med lokaliserad amyloidos har förknippats med Sjögrens syndrom (8,9).

Den moderna klassificeringen av amyloidos är kemiskoch baseras på den typ av protein som deponeras ochkaraktäriseras som AA eller AL amyloidos. ’A’ står för amyloid, följt av förkortningen för fibrilprotein. Exempelvis förkortas fibrilproteiner med lätt kedja med ”L”, vilket innebär att AL-amyloidos anger amyloidos med lätt kedja (10). AL-amyloidos uppstår när benmärgen producerar onormala antikroppar som inte kan brytas ner. Antikropparna deponeras i vävnaderna som amyloid och stör de normala funktionerna. AA betecknar serum A amyloidos.

Systemisk amyloidos bestäms av olika typer av amyloidavlagringar enligt följande: i) AA-amyloidos, som har serumamyloid A som föregångare, är den vanligaste systemiska amyloidosen och den involverar vanligen lever, njurar och mjälte(11). Den är inblandad i olika reumatologiska sjukdomar, hematologiska maligniteter, autoimmuna sjukdomar, hematologiska maligniteter (Hodgkins sjukdom och icke-Hodgkins lymfom samt multipelt myelom), reumatologiska sjukdomar (reumatoid artrit, ankyloserande spondylit och juvenil idiopatisk artrit), autoimmuna sjukdomar (psoriasis och psoriasisartrit). Tidigare behandlad tuberkulos och kroniskinflammation på grund av återkommande luftvägsinfektioner ansågs vara orsaken till AA-amyloidos (12). ii) AL-amyloidos (light-chain) är en annan typ av systemisk amyloidos, där prekursorproteinet är ett klonalt immunglobulin light-chain eller light-chain-fragment. De organ som berörs är vanligen hjärtat, njurarna, mag-tarmkanalen, luftvägarna och det perifera nervsystemet. iii) AH-amyloidos produceras av fibriller av tunga kedjesekvenser av immunglobulin. Det finns också transthyretinamyloidos (ATTR), beta 2 mikroglobulinamyloidos (Abeta2M) och andra typer av systemisk amyloidos.

Lokaliserad amyloidos bildas genom lokal produktion och deponering av fibrer i olika vävnader. Vid lokaliserad amyloidos utsöndrar plasmacellerna immunglobuliner med lätt kedja som är felveckade och deponeras lokalt (13-15).Lokaliserad AL-amyloidos (”amyloidom”) representerar en riktig plasmacellsneoplasm och inte en pseudotumör. Även om lokaliserad AL-amyloidos framstår som en tumör enligt en klassisk definition är den grundläggande skadan en neoplasm i form av en klonal expansion av en plasmacell (3). De platser där lokaliserad amyloidos utvecklas är blåsan, luftstrupen, bronkerna, struphuvudet, mag-tarmkanalen, orbita, tonsiller, lymfkörtlar och huden. En av de mest välstuderade lokaliserade typerna av amyloidos är den som är lokaliserad i hjärnvävnad och som är typisk för Alzheimers sjukdom (16).

Den exakta etiologin för lokaliserad amyloidos är ännu inte känd. Med tanke på att amyloidos vanligen bildas i slemhinnor har det föreslagits att vävnadsplasmacellernas långvariga reaktion på miljöantigen är det första steget(17). Dessa reaktiva celler uppvisar en ökad produktion av immunglobulinljuskedjor som är amyloidogena. Makrofagernas omvandling av dessa immunoglobulinljuskedjor till olösliga fibriller verkar vara ett viktigt steg i bildandet av amyloidom. Denna teori stöds av det faktum att jätteceller är ett vanligt fynd i fall av lokaliseratamyloidom (3).

Larynx är det mest involverade organet vid lokaliserad amyloidos i huvud och hals. I motsats till systemisk amyloidos där det är vanligt att tungan är involverad, vilket leder till en omfattande utvidgning av tungan som kallas makroglossia (5), är tungan sällan en plats för lokaliserad amyloidos och ett litet antal fall har rapporterats (7) och kan komma till uttryck som noduler av lokal ackumulering av proteinavlagringar (18). Den mest omfattande fallserien har publicerats av Mayo Clinic 2013; de rapporterade6 fall av lokaliserad amyloidos i tungan under en 42-årsperiod(7).

Den kliniska misstanken om amyloidos kräverhistologisk bekräftelse (19). Majoriteten av lokaliserade orala amyloidoser är lätta att biopsiera under lokalbedövning. Vävnadsbiopsi och mikroskopisk undersökning är vanligtvis tillräckligt för att fastställa en diagnos. Amyloiden som färgats med hematoxylin- och eosinfärgning i ljusmikroskopi framstår som en homogen eosinofil, amorf substans. Efter färgning med Kongoröd och placering i polariserat ljus uppvisar den dock en äppelgrön dubbelriktning. Om resultatet är positivt är nästa steg att fastställa amyloidosens subtyp, vilket vanligtvis testas med hjälp av immunofixeringselektrofores i serum eller urin för att söka efter klonala störningar. Om resultatet är negativt är immunohistokemi användbart för att hitta K-orlamda-ljuskedjor för att bekräfta en klonal sjukdom – AL och amyloid At för att bekräfta AA. Denna typ av test är dock varken specifik eller exakt. Framtida studier bör utföras på en större kohort av patienter för mer tillförlitliga resultat (20).

Oral lokaliserad amyloidos kan lätt hittas på tungan, som kan vara förstorad diffust på grund av makroglossia eller som nodulära avlagringar (21). Om sjukdomen är omfattande förlorar tungan vanligtvis sin elasticitet och kan vara fast, sprucken, sårig och ibland röd och smärtsam.Funktionsnedsättning förekommer och stör tal, tuggning och sväljning. Makroglossi är sällsynt hos typ AA och mer frekvent hos typ AL, även om det inte rekommenderas att associera typen av amyloid till typen av klinisk presentation. Vävnadsbiopsi är obligatorisk för histologisk bekräftelse.

De nuvarande rekommendationerna för amyloidosdiagnostik är följande: i) Kongorödfärgning är för närvarande den gyllene standarden för amyloiddetektion, ii) typen av amyloid måste identifieras mikroskopiskt eller immunohistokemiskt, inte enbart på grundval av kliniska studier eller DNA-studier, iii) immunohistokemi måste utföras med försiktighet och misstanke om amyloidos måste kompletteras med hjälp av mer sofistikerade metoder på remisscentra (22).

Prognosen för patienter med AL-amyloidos är kopplad till sjukdomens omfattning. Lokaliserad amyloidos har en utmärkt prognos och utvecklas sällan till systemisk sjukdom. En undersökning av 606 fall av lokaliserad amyloidos under en period av 30 år visade att endast ett fall utvecklades till en systemisk AL(4,23). Därför behöver patienter med lokaliserad form vanligtvis inte behandlas med systemisk terapi. hanteringen kan vara stödjande eller lokaliserad. De vanligaste tillvägagångssätten är lokal excision, ablation eller klinisk observation. Kirurgisk excision eller ablation av amyloidomet är vanligtvis den bästa behandlingen och är indicerad för symtombehandling för att säkerställa luftvägspatentet; recidiv är dock vanligt och revisioner kan krävas (24).

Tongue amyloidoma är en sällsynt presentation av lokaliserad amyloidos. Ett begränsat antal fall av lokaliserad amyloidos har tidigare rapporterats att involvera tungan (2,3), till skillnad från systemisk amyloidos som ofta kan involvera tungan (4-7).

Denna studie presenterar ett sällsynt lokaliserat amyloidos i tungan. Med hänsyn till anamnesen, fysiska fynd, huvud- och hals-MRI-fynd och histopatologiska resultat,med hjälp av Kongorödfärgning, ställdes diagnosen lokaliserad lambdalight-chain amyloidos av tungbasen. Även om aktiv tuberkulos är förknippad med systemisk amyloidos (2,12), eftersom patienten återhämtade sig helt och hållet och undersökningarna inte visade några tecken på systemisk amyloidos, betraktades amyloidosen som lokaliserad.

Ovanligtvis utvecklas lokaliserad amyloidos inte till systemisk involvering och prognosen är utmärkt. Kirurgisk resektion är den bästa behandlingen, men klinisk uppföljning kan också utföras om luftvägarna inte äventyras. I det aktuella fallet var den terapiplan som presenteras här ursprungligen avlägsnande av tumören med laser eller elektrokauteri, i suspensionslaryngoskopi, men patienten vägrade. För- och nackdelar med ingreppet diskuterades ingående med patienten. Patienten vägrade då behandling och uppföljning för ytterligare klinisk övervakning ordnades. Vid tvåårsuppföljningen av patienten uppdagades ingen förändring av tumörens storlek eller andra symtom.

Sammanfattningsvis kan man konstatera att i) fall av lokaliserad amyloidos i tungan förblir sällsynta, ii) diagnosen vid systemisk undersökning bör vara evidensbaserad och nödvändiga undersökningar för att utesluta systemiska orsaker till amyloidos, iii) även om de lokaliserade amyloidomerna kan ha en lokaliserad masseffekt är prognosen överlag god och iv) etiopatogenesen för lokaliserad amyloidos är ännu inte klarlagd och ytterligare undersökningar krävs.

Acknowledgements

Inte tillämpligt.

Finansiering

Ingen finansiering har erhållits.

Tillgänglighet av data och material

Alla data som genererats eller analyserats under den aktuella studien är inkluderade i den här publicerade artikeln eller är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran.

Författarnas bidrag

Alla författare (GM, AE, DE, AOD, SGD, DPV, CN, DASoch MM) har deltagit i utformningen och designen av studien. GM, AEoch MM bidrog till insamling av prover. DC, AOD, SGD och DPV utförde den statistiska analysen. DC, AOD, GM, SD, DPV och MM utarbetade och skrev manuskriptet. AOD, DC, DAS och CN gav råd om den experimentella utformningen, tolkade resultaten och kritiskt granskade manuskriptet. Alla författare har läst och godkänt den slutliga versionen av manuskriptet.

Etiskt godkännande och samtycke till deltagande

Access till databasen för denna studie godkändes av den etiska kommittén vid Saint Mary ClinicHospital, Bukarest, Rumänien. Eftersom det sjukhus som patienten togs in på är ett undervisningssjukhus, undertecknade alla patienter som togs in på vårt sjukhus ett skriftligt samtycke där de godkänner att deras medicinska uppgifter får användas i vetenskapliga studier.

Patientens samtycke till publicering

Patienten godkände deltagandet i studien och gav sitt samtycke till att den patientinformation som presenteras här publiceras.

Kompletterande intressen

DAS är chefredaktör för tidskriften, men hade ingen personlig inblandning i granskningsprocessen, eller något inflytande i termer av att döma om det slutliga beslutet, för denna artikel.Alla andra författare förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

	Buxbaum JN: The systemic amyloidoses. CurrOpin Rheumatol. 16:67-75. 2004.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Kerner MM, Wang MB, Angier G, CalcaterraTC och Ward PH: Amyloidosis of the head and neck. Klinikopatologisk studie av UCLA:s erfarenheter 1955-1991. ArchOtolaryngol Head Neck Surg. 121:778-782. 1995.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Westermark P: Localized AL amyloidosis: Asuicidal neoplasm? Ups J Med Sci. 117:244-250. 2012.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Mahmood S, Sachchithanantham S, Bridoux F,Lane T, Rannigan L, Foard D, Sayed R, Patel K, Fontanna M, WhelanC, et al: Risk of Progression of localised amyloidosis to systemicdisease in 606 patients over 30 years. Blood. 122(3143)2013.Visa artikel : Google Scholar
	van der Wal N, Henzen-Logmans S, van derKwast WA and van der Waal I: Amyloidosis of the tongue: En klinisk och postmortal studie. J Oral Pathol. 13:632-639. 1984.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Pentenero M, Davico Bonino L, Tomasini C,Conrotto D och Gandolfo S: Localised oral amyloidosis of thepalate. Amyloid. 13:42-46. 2006.PubMed/NCBI
	O’Reilly A, D’Souza A, Lust J och Price D:Lokaliserad amyloidos i tungan: Otolaryngol Head Neck Surg. 149:240-244. 2013.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Moon AO, Calamia KT och Walsh JS: Noduläramyloidos: Review and long-term follow-up of 16 cases (Genomgång och långtidsuppföljning av 16 fall). ArchDermatol. 139:1157-1159. 2003.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Biewend ML, Menke DM och Calamia KT: Thespectrum of localized amyloidosis: En fallserie med 20 patienter och en genomgång av litteraturen. Amyloid. 13:135-142. 2006.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, CohenAS, Frangione B, Ikeda SI, Masters CL, Merlini G, Saraiva MJ andSipe JD: A primer of amyloid nomenclature. Amyloid. 14:179-183.2007.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Hazenberg BP: Amyloidosis: A clinicaloverview. Rheum Dis Clin North Am. 39:323-345. 2013.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Balwani MR, Kute VB, Shah PR, Wakhare Pand Trivedi HL: Secondary renal amyloidosis in a patient ofpulmonary tuberculosis and common variable immunodeficiency. JNephropharmacol. 4:69-71. 2015.PubMed/NCBI
	Berk JL, O’Regan A and Skinner M:Pulmonary and tracheobronchial amyloidosis. Semin Respir Crit CareMed. 23:155-165. 2002.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Charlot M, Seldin DC, O’Hara C, Skinner Mand Sanchorawala V: Localised amyloidosis of the breast: a caseseries. Amyloid. 18:72-75. 2011.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	O’Regan A, Fenlon HM, Beamis JF Jr, SteeleMP, Skinner M och Berk JL: Tracheobronchial amyloidos. BostonUniversitys erfarenhet från 1984 till 1999. Medicine (Baltimore).79:69-79. 2000.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Hardy J and Selkoe DJ: The amyloidhypothesis of Alzheimer’s disease: Framsteg och problem på vägen mot terapi. Vetenskap. 297:353-356. 2002.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Krishnan J, Chu WS, Elrod JP and FrizzeraG: Tumoral presentation of amyloidosis (amyloidomas) in softtissues. En rapport om 14 fall. Am J Clin Pathol. 100:135-144.1993.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Kubota K, Ito R, Furudate K, Kon T,Nakagawa H och Kobayashi W: Localized AL amyloidosis of the tongue:A case report and literature review. J Oral Maxillofac Surg MedPathol. 29:142-145. 2017. Visa artikel : Google Scholar
	Thompson L and Bishop J: Head and NeckPathology. 3rd edition. En volym i serien: Foundations in Diagnostic Pathology. Elsevier, 2019.
	Binmadi N, Intapa C, Chaisuparat R, AkeelS, Sindi A och Meiller T: Immunofenotypering av oral amyloidos för exakt identifiering av de biokemiska formerna: En retrospektiv studie. Open Dent J. 12:1036-1042. 2018. Visa artikel : Google Scholar
	Picken MM: Amyloidosis-where are we nowand where are we heading? Arch Pathol Lab Med. 134:545-551.2010.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Yamagata K and Bukawa H: Oral localisedamyloidosis. In: Amyloidosis – An Insight to Disease of Systems andNovel Therapies. IntechOpen, London, 2011. https://www.intechopen.com/books/amyloidosis-an-insight-to-disease-of-systems-and-novel-therapies/oral-localized-amyloidosis.Accessed 16 november 2011.
	Girnius S: Översikt över systemisk och lokaliserad amyloidos. Rev Health Care. 4:231-247. 2013.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar
	Wald MH: Kliniska studier av sekundäramyloidos vid tuberkulos. Ann Intern Med. 43:383-395.1955.PubMed/NCBI Visa artikel : Google Scholar