Molekylär patogenes av Staphylococcus aureus-infektion

Saureus har en extraordinär repertoar av virulensfaktorer som gör det möjligt för den att överleva under extrema förhållanden i den mänskliga värden. Ett sådant utarbetat armamentarium skulle kunna få en att spekulera i att människan inte skulle vara någon match för denna patogen och skulle kunna vara mycket sårbar för allvarlig S. aureus-infektion. Överraskande nog behåller S. aureus en fin kontroll över virulensuttrycket, och för det mesta orsakar den sällan allvarliga infektioner hos tidigare friska individer.

De senaste tio åren har dock nya kloner av MRSA dykt upp, som snabbt har spridit sig över kontinenterna och orsakat omfattande hud- och mjukvävnadsinfektioner och en del ovanligt allvarliga sjukdomar. Till skillnad från traditionella MRSA-kloner som till stor del är begränsade till hälso- och sjukvårdsmiljöer och som angriper immunsupprimerade värdar eller värdar med predisponerande faktorer, infekterar dessa samhällsassocierade meticillinresistenta S. aureus-kloner (CA-MRSA) tidigare friska värdar, särskilt barn, unga och medelålders vuxna.

Denna översikt är skriven med kliniska forskare som målgrupp. För att ge en bättre förståelse för MRSA-patogenesen kommer jag först att beskriva de hinder som S. aureus måste övervinna för att etablera en infektion och sedan belysa de aspekter av patogenesen som är unika för sjukvårdsassocierad MRSA (HA-MRSA) och CA-MRSA. Läsarna hänvisas till många utmärkta översikter om kolonisering och patogenes av S. aureus (1-6) som mer utförligt beskriver virulensmekanismerna.

Kolonisering.

S. aureus som förvärvats från en extern källa kan vara orsaken till en infektion när den inokuleras i ett öppet sår. Vanligare är att den mänskliga värden infekteras av bakterier som koloniserar hennes eller hans hud eller slemhinneyta (7,8). De slemhinneytor som hyser S. aureus är bland annat näsan, halsen, vaginalväggen och mag- och tarmkanalen. Bärarskap i näsan är förmodligen viktigast eftersom näsborrning effektivt skulle kunna sprida bakterien till andra kroppsytor och andra värdar (9). Anmärkningsvärt är att 20 % av individerna är persistent koloniserade i näsan och 30 % är tillfälligt koloniserade. Definitionen av persisterande och transient bärarskap varierar beroende på studien, men beskrivs i allmänhet som en enda positiv odling på en nässvabb (transient) jämfört med minst två på varandra följande positiva odlingar med en veckas mellanrum (persisterande). Kolonisering är också vanligare bland yngre barn och patienter med hiv och diabetes (4).

Och även om kolonisering predisponerar en individ för S. aureus-infektion visar en studie att efter nosokomial infektion har koloniserade individer mindre allvarlig S. aureus-sjukdom jämfört med icke-koloniserade individer (7). Detta väcker frågan om kolonisation kan inducera adaptiv immunitet på låg nivå så att efterföljande infektioner blir mildare. Till stöd för detta synsätt visade en studie att bärarskap av S. aureus som bär på toxinet Toxic Shock Syndrome Toxin (TSST) är förknippat med produktion och underhåll av antikroppar mot toxinet (10). Omvänt har de flesta individer som får Staphylococcus toxiskt chocksyndrom inte antikroppar mot TSST.

För S. aureus utgör kolonisering av människans näsa en betydande utmaning som inte bara kräver vidhäftning till näsans epitelceller, utan också en förmåga att klara av värdförsvaret och konkurrerande inhemska mikroorganismer. S. aureus fäster sig vid och invaderar värdens epitelceller med hjälp av en rad olika molekyler som tillsammans kallas mikrobiella ytkomponenter som känner igen adhesiva matrismolekyler (MSCRAMM). Ett antal bakterieprodukter (inklusive MSCRAMM) har föreslagits vara viktiga för vidhäftning och fastsättning i nasala epitelceller, men två faktorer (klumpningsfaktor B och väggassocierad teikosyra) har hittills visat sig spela en roll vid nasal kolonisering av människor och råttor (11,12).

Värdsimmun avskräckande faktorer för bakteriell nasal kolonisering är bland annat antimikrobiella peptider, lysozym, laktoferrin och IgA (4). Man vet dock lite om de kritiska värdförsvaren mot kolonisering av S. aureus. En studie på möss har identifierat cystisk fibros transmembrankonduktansregulator och toll-liknande receptor 2, men inte toll-liknande receptor 4, som viktiga faktorer som kontrollerar bärarskap av S. aureus (13).

Resistenta näsflorororor utgör en lika formidabel utmaning för S. aureus. Studier av bärare och icke-bärare av S. aureus har visat att närvaron av vissa bakterier, t.ex. corynebacterium, S. epidermidis eller S. pneumoniae, kan utesluta bärarskap av S. aureus (14). Införandet av S. pneumoniae-vaccinet har till exempel i vissa studier (15), men inte i andra (16), visat sig leda till en betydande ökning av koloniseringen av S. aureus, vilket leder till att vissa spekulerar i att S. pneumoniae och S. aureus skulle kunna konkurrera om samma nisch. Den allmänna mekanismen för nischkonkurrens föreslås vara en bakteriell konkurrens om vidhäftning till samma värdreceptor. Dessutom utsöndrar vissa konkurrenter, t.ex. S. pneumoniae, väteperoxid som i hög koncentration undertrycker S. aureus tillväxt (17). S. aureus skulle kunna motverka detta genom att utsöndra katalas och sannolikt andra antioxidanter som neutraliserar väteperoxid (18).

När kolonisationen väl är etablerad placeras S. aureus i nära anslutning till hals, öron, mun och bihålor, men överraskande nog leder näsbärande sällan till öppen infektion på dessa platser. Studier av S. aureus reglering tyder på att många av S. aureus virulensgener kan nedregleras under kolonisationen (19). Bland de gener som styr S. aureus kolonisering och virulens är den mest kända globala regulatorn den accessoriska genregulatorn agr, som har beskrivits i detalj i många utmärkta översikter (19). I korthet är agr ett quorum sensing locus, som direkt kontrollerar uttrycket av ett antal virulens- och koloniseringsfaktorer. Nedreglering av agr förknippas med kolonisering och aktivering av agr med invasion av värden. En kritisk fråga är då vad som utlöser aktivering av S. aureus virulensgener för att inleda en infektion.

Patogenes.

Infektioner uppstår ofta som en följd av att S. aureus inokuleras i ett öppet sår. Alternativt, i de övre luftvägarna, skadar virusinfektion slemhinnorna och predisponerar värden för S. aureus pneumoni, som klassiskt uppträder en vecka efter insjuknande i influensainfektion.

Initial exponering av S. aureus för värdens vävnader bortom slemhinneytan eller huden tros utlösa uppreglering av virulensgener (19). För värdens del reagerar residenta fagocyter och epitelceller i huden eller slemhinnan på antingen bakterieprodukter eller vävnadsskador genom aktivering av immunsystemet. S. aureus peptidoglykan och lipoprotein upptäcks av värdens mönsterigenkänningsmolekyler (20,21). Nedbrytningsprodukter av hyaluronan (22) och endogena toll-like-receptor-ligander (RNA, DNA, HMGB1) som frigörs av nekrotiska vävnader (23,24) under infektionen förstärker den proinflammatoriska signaleringen ytterligare, vilket leder till lokal immuncellsaktivering och rekrytering av neutrofiler och makrofager.

S. aureus har allmänt erkänts överleva bra både inuti och utanför värdceller. I den extracellulära miljön måste S. aureus övervinna opsonisering genom komplement och antikroppar, vilket direkt eller indirekt leder till att S. aureus dödas eller tas upp av fagocyter genom Fc- eller komplementreceptorer. S. aureus undviker opsonofagocytos genom att på sin yta uttrycka en kapsel, klumpningsfaktor A, protein A och ett antal komplementhämmare, som alla inaktiverar eller förhindrar värdens opsoniner från att binda eller rikta in sig på bakterien för destruktion (3,6) (Fig. 1).

S. aureus kan skydda sig i epitelceller, endotelceller och till och med makrofager (25). Neutrofiler utgör däremot en mer formidabel utmaning för S. aureus, vilket framgår av den ökade förekomsten av invasiva S. aureus-infektioner hos patienter med neutrofil dysfunktion (t.ex. kronisk granulomatös sjukdom och leukocytadhesionsbrist). S. aureus använder ett antal strategier för att stå emot neutrofil avdödning. För det första utsöndrar den två molekyler, chemotaxis inhibitory protein (CHIP) och extracellular adherence protein (Eap), som blockerar neutrofilernas igenkänning av kemotaktiska faktorer (26) respektive neutrofilernas bindning till den endoteliala adhesionsmolekylen ICAM-1 (27). Hämning av ICAM-1-bindning förhindrar leukocytadhesion, diapadesis och extravasering från blodomloppet till infektionsstället.

När de anländer till infektionsstället släpper neutrofilerna lös ett batteri av antimikrobiella substanser, inklusive antimikrobiella peptider, reaktiva syrearter (ROS), reaktiva kvävearter, proteaser och lysozym. Försvaret mot ROS medieras i S. aureus genom att ett stort antal antioxidativa enzymer (t.ex. katalas, pigment, superoxiddismutas) som neutraliserar ROS och reaktiva kvävearter används (3). Antimikrobiella peptider som delvis bygger på inriktning på negativt laddade bakterier stöts bort av S. aureus strategier som förändrar dess ytladdningar (28,29). Dessutom bryts antimikrobiella peptider ner (aureolysin) (30) och neutraliseras (staphylokinas) (31).

Som en förebyggande åtgärd kontrar S. aureus genom att utsöndra specifika toxiner som lyserar neutrofiler. S. aureus uttrycker ett stort antal tvåkomponenttoxiner (32) varav många har specificitet för mänskliga men inte för musceller; därför har många av deras funktioner inte karakteriserats. Det nyligen identifierade fenol-lösliga modulinet (PSM) är en grupp bakteriella peptider som tidigare beskrivits i S. epidermidis och som inducerar inflammation och neutrofil cytolys. PSM-peptidernas virulenta roll har bekräftats i en CA-MRSA-hudinfektionsmodell (33).

Bortsett från undvikande av värdens immunförsvar är bakteriernas överlevnad i den mänskliga värden beroende av ett framgångsrikt förvärv av näringsämnen, särskilt järn (34). Under infektionen är 95 % av järnet bundet i värdcellerna och serumjärn är mestadels bundet till värdproteiner som inte är lättåtkomliga. S. aureus utsöndrar järnbindande föreningar med hög affinitet (aureochelin och staphyloferrin) under järnbrist (35,36). När S. aureus känner av låg järnhalt initierar den dessutom transkription av ett järnanskaffningsprogram (isd) som gör det möjligt att fånga upp heme och haptoglobin på cellytan, transportera järnkomplexet över plasmamembranet och därefter oxidativ nedbrytning av heme i cytoplasman (34).

En allvarlig bakterieinfektion inducerar normalt värdlandet till att sätta igång ett adaptivt immunsvar inom 7-10 d för att begränsa den pågående infektionen och förhindra framtida reinfektioner. Ett av kännetecknen för S. aureus biologi är dock patogenens förmåga att infektera den mänskliga värden upprepade gånger under hela livet. Den mekanism som ligger till grund för undvikandet av det adaptiva immunsvaret är dåligt förstådd. Studier har dock visat att stafylokock enterotoxiner, TSST och Eap (en MHC-klass II-analog) alla kan förändra T-cellfunktioner genom att rikta in sig på T-cellreceptorns aktiveringsväg (37,38). Detta har tolkats som en taktik som S. aureus har utarbetat för att förhindra utvecklingen av långtidsminnet. På samma sätt har protein A visat sig utarma B-celler från den marginella zonen i mjälten, som är föregångare till B-celler (39). Resultatet skulle kunna vara en dålig generering av ett specifikt B-cellsvar. Dessa mekanismer, tillsammans med tidigare beskrivna strategier för att blockera effektiv antikroppsbindning till bakterieytan, kan vara viktiga underliggande orsaker till att vi förblir mottagliga för S. aureus-infektioner under hela livet.

Andra virulensmekanismer av klinisk betydelse är bland annat biofilmbildning, som gör det möjligt för S. aureus att hålla sig kvar på plast och motstå värdens försvar eller antibiotika (3), och varianter av små kolonier, som gör det möjligt för S. aureus att överleva i ett metabolt inaktivt tillstånd under tuffa förhållanden. Små kolonivarianter har varit inblandade i kroniska infektioner som kronisk osteomyelit (40).

MRSA-patogenes.

MRSA förtjänar att beaktas separat i S. aureus patogenes eftersom den är förknippad med en distinkt epidemiologi, särskilt morbiditet och mortalitet. Det är anmärkningsvärt att antalet invasiva sjukdomar och dödsfall som kan tillskrivas MRSA år 2005 uppskattas till 94 360 och 18 650 i Förenta staterna, vilket överskuggar den dödlighet som tillskrivs hiv (41). MRSA kan delas in i HA-MRSA och CA-MRSA, två genotypiskt olikartade grupper av bakterier som riktar sig mot olika men överlappande populationer och orsakar olika sjukdomar.

HA-MRSA.

MRSA dök upp för första gången på 1960-talet men blev alltmer problematisk på 1990-talet, särskilt på intensivvårdsavdelningar, där den blev en viktig orsak till nosokomiala infektioner (42). HA-MRSA har stora stafylokockkromosomkassetter (SCCmec typ I-III) som kodar för en (SCCmec typ I) eller flera antibiotikaresistensgener (SCCmec typ II och III). Resistens mot antibiotika kan ha gjort det möjligt för bakterien att överleva i en miljö där antibiotikaanvändning är vanligt förekommande.

Interessant nog orsakar HA-MRSA sällan sjukdomar hos personer utan predisponerande förhållanden när de avlägsnas från sjukvården. Det har därför föreslagits att HA-MRSA representerar mindre robusta stammar av S. aureus som endast skulle kunna överleva i miljöer där den bakteriella konkurrensen begränsas av antibiotikatrycket (43). Till stöd för detta synsätt visar HA-MRSA en längre generationstid jämfört med meticillinkänslig S. aureus (MSSA) (30 min för HA-MRSA jämfört med 23 min för MSSA) (44). I en liten studie visade HA-MRSA-stammar ökad känslighet för avdödning av neutrofiler och var mindre patogena när de administrerades systemiskt till möss (45). Dessutom visade en direkt jämförelse av CA-MRSA- och HA-MRSA-stammar att HA-MRSA uttryckte lägre nivåer av PSM-peptider (33), vilket pekar på en möjlig defekt i HA-MRSA-virulensregleringen. I överensstämmelse med det sistnämnda resultatet uppvisar många kliniska HA-MRSA-isolat en agr- eller en blandad agr+ och agr- genotyp (46). Även om dessa genotyper skulle kunna förklara HA-MRSA:s relativa icke-patogena karaktär gentemot immunkompetenta värdar, är det möjligt att en agr- eller en blandad agr+ och agr- genotyp skulle kunna vara fördelaktig för HA-MRSA:s överlevnad inom sjukvården; agr- genotypen kan till exempel underlätta biofilmsbildning (47) och spridning på plastslangar.

I samband med att läkare försöker hantera antibiotikaresistensproblemet med HA-MRSA rapporteras allt oftare om den mer virulenta CA-MRSA som infiltrerar sjukvården (41,48). Effekten av denna migration kräver noggrannare övervakning eftersom den kan kräva mer aggressiva och annorlunda kontroll- och behandlingsstrategier.

CA-MRSA.

Under slutet av 1990-talet var MRSA-infektioner i stort sett begränsade till personer med nedsatt immunförsvar eller personer som exponerats för hälso- och sjukvård. År 1997 förebådade fyra friska barns död till följd av MRSA-pneumoni och sepsis en ny typ av MRSA (49). Strax därefter ökade antalet MRSA-fall över kontinenterna. Majoriteten av fallen var begränsade till ett fåtal klonala linjer som skilde sig markant från HA-MRSA, som delade en liten SCCmec-kassett av typ IV och som kodade för generna för Panton-Valentine Leukocidin (PVL) (50).

CA-MRSA-stammar var ansvariga för en dramatisk ökning av infektionsincidensen, särskilt i hud och mjukvävnad (51,52) och orsakade många ovanligt allvarliga infektioner som nekrotiserande lunginflammation, nekrotiserande fasciit och myosit (53-55). Förändringen av de kliniska manifestationerna av S. aureus föranledde spekulationer om att CA-MRSA-infektioner avspeglade infektion med mer virulenta stammar. Få jämförande studier av CA-MRSA:s virulens jämfört med MSSA:s virulens har utförts, och det är inte klart om alla CA-MRSA-kloner är mer virulenta (56,57). En CA-MRSA-klon, USA300, har dock visat sig vara särskilt framgångsrik (58) och har spridit sig snabbt för att bli den dominerande klonen i de flesta regioner i USA och dykt upp i Kanada och Europa. Många rapporter har kopplat USA300 till allvarligare infektioner i ben, hud och mjukvävnad (55,57). Studier av USA300 skulle därför kunna ge viktig information om patogenesen för CA-MRSA.

De epidemiologiska fynden, även om de tyder på en mer virulent fenotyp, måste tolkas med försiktighet. Specifikt kan ökad sjukdomsincidens av CA-MRSA tillskrivas 1) ökad överlevnad i miljön (fomiter, husdjur), 2) ökad överföring, 3) mer robust kolonisering, 4) sänkt bakterietröskel för att aktivera virulensgener och 5) ökad patogenicitet under infektion. Flera analyser av USA300-utbrotten tyder på att CA-MRSA-klonen kan ha ökat överföringen genom hud-hudkontakt eller hud-fomitkontakt (58,59). I en studie av män som har sex med män tyder den höga frekvensen av perineal-, skink- och genitalinfektioner med USA300 på att denna klon har högre överföringseffektivitet (59). Vidare visade en jämförelse av koloniseringsgraden på huden bland HA-MRSA-, CA-MRSA- och MSSA-infekterade patienter att CA-MRSA-infekterade personer hade betydligt högre koloniseringsgrad på huden (58). Epidemiologiska bevis till stöd för större patogenicitet hos CA-MRSA jämfört med MSSA finns från en prospektiv granskning av osteomyelit hos barn (57). I den studien hade barn med PVL+ CA-MRSA-infektioner högre nivåer av inflammationsmarkörer (C-reaktivt protein och sedimentationshastighet) vid intagningen, vilket utesluter eventuell förväxlingseffekt av antibiotikabehandling på sjukdomsutfallet (57). Tillsammans tyder dessa studier på att kloner som USA300 är särskilt framgångsrika eftersom de överförs lättare, koloniserar bättre och är mer patogena.

Av de förmodade virulensfaktorer som föreslås vara den viktigaste faktorn för CA-MRSA-epidemin har PVL studerats mest ingående (1,2,60). PVL hittades i den epidemiska S. aureus-stammen av fagetyp 80/81 som orsakade hög incidens av infektioner på 1950-talet (61) och återfinns i de flesta kloner av CA-MRSA (50). Den har i många fallserier kopplats till svår nekrotiserande pneumoni (62), furunkulos (63) och svår osteomyelit (57). Toxinet med två komponenter gav, när det injicerades i kaniner eller möss, upphov till betydande inflammation och nekros (64,65) och har visat en förmåga att inducera neutrofil cytolys (66), apoptos (67) eller utsöndring av proinflammatoriska molekyler beroende på odlingsförhållandena (68). Direkta bevis för en virulensroll har dock varit motstridiga (69-71). Labandeira-Rey et al. (65) visade att PVL är en viktig virulensdeterminant i en modell för nekrotiserande lunginflammation hos musen med hjälp av laboratoriestammar i vilka en PVL-uttryckande vektor har introducerats. Däremot använde Voyich et al. (71) och Bubeck Wardenburg et al. (69) PVL-mutanter i bakgrunden av USA300 och USA400 och fann antingen ingen skillnad eller en skyddande effekt som PVL ger. Det är möjligt att möss utgör en mindre känslig modell jämfört med den mänskliga värden eftersom musleukocyter, som är målet för PVL-aktiviteten, visar minskad känslighet för PVL-lysis jämfört med mänskliga leukocyter (66). Vi har nyligen testat denna hypotes genom att generera PVL-mutanter i bakgrunden av två USA300 isolat av nekrotiserande fasciit. I en modell av allvarlig infektion i mjukvävnad visade vi att PVL+ necrotizing fasciitis USA300-stammar orsakade mer betydande muskelskador jämfört med de PVL-isogena mutantstammarna (Tseng och Liu opublicerade data). Vi spekulerar i att användning av högre inokula eller känsligare djurmodeller kan vara nyckeln för att avslöja en PVL-tröskeleffekt.

Det mobila elementet för argininkatabolism av typ I (ACME) har många egenskaper som gör det till en lika attraktiv kandidat för att förklara USA300:s framgång (72). ACME tros överföras horisontellt från den allestädes närvarande hudkommensalen S. epidermidis (se ref. 1). Den kodar för flera gener, men två genkluster, arc (arginindeiminasystem) och opp-3 (ABC-transporter), är av särskilt intresse. Arginindeiminassystemet har hos vissa bakterier visat sig katabolisera L-arginin för att tillhandahålla en källa till ATP och skulle kunna höja pH-värdet i sur mänsklig hud till ett pH-värde som är mer lämpligt för bakteriekolonisation (1). Opp-3 är en medlem av ABC-transporterfamiljen som är inblandad i flera funktioner som skulle kunna gynna bakteriell överlevnad på hudytan, bland annat peptidnäringsupptag, eukaryotisk celladhesion och resistens mot antimikrobiella peptider. Om S. aureus, som är en tillfällig kolonisatör av huden, förvärvar ACME kan CA-MRSA således kolonisera huden permanent, vilket ökar sannolikheten för att en hudinfektion uppstår när hudbarriären bryts. Bevisen för att CA-MRSA koloniserar huden bättre än MSSA och HA-MRSA har tillhandahållits av Miller och medarbetare (58). Hittills har det inte funnits några direkta bevis för att ACME bidrar till hudkolonisering.

PSM-peptider har tidigare beskrivits bidra till CA-MRSA hudinfektion hos möss (33). Även om de inte är unika för CA-MRSA uttrycks PSM-peptider i högre grad i CA-MRSA jämfört med HA-MRSA, vilket ger anledning att föreslå att skillnader i den globala virulensregleringen skulle kunna vara en viktig faktor för CA-MRSA-virulens. Montgomery et al. (73) visade att bland CA-MRSA är USA300-stammar mer patogena än USA400-stammar. Skillnaden i virulens korrelerade med högre uttryck av flera virulensgener hos USA300-stammar jämfört med USA400-stammar.

Många andra förmodade virulensfaktorer som uttrycks unikt av CA-MRSA-stammar återstår att utforska (50,72). Hur varje produkt skulle kunna bidra till den specifika stammens patogenicitet är inte känt. Men om Occams rakkniv, principen om diagnostisk sparsamhet som ofta används vid kliniskt beslutsfattande, ska vägleda bedömningen av CA-MRSA:s patogenes, är det troligt att en eller mycket få faktorer i slutändan är ansvariga för den samtidiga uppkomsten av flera epidemiska CA-MRSA-kloner.

Framtida inriktning.

Uppkomsten av CA-MRSA inledde en epok av osäkerhet inom folkhälsan och patientvården, då antibiotikaresistens och virulens konvergerade och skapade en stor hälsokris. I takt med att epidemin utvecklades och expanderade har forskningen strävat efter att uppnå följande mål: 1) identifiera orsaken till och mekanismen bakom epidemin, 2) utveckla antibiotika som inte snabbt blir föråldrade, 3) utveckla ett effektivt vaccin. Hittills har målen uppnåtts med varierande grad av framgång.

Vår förståelse av CA-MRSA-epidemin är fortfarande begränsad trots ett överflöd av epidemiologiska och grundläggande studier. Mest grundläggande är att vi inte vet vad som gör bakterien mer patogen. För att studera S. aureus kommer det att krävas utveckling av djurmodeller som mer närmar sig mänskliga infektioner. S. aureus är inte en naturlig kolonisatör av möss. Därför kan många av de virulensfaktorer som S. aureus har utvecklat för att undgå det mänskliga immunförsvaret vara svårare att studera på möss, och PVL är ett utmärkt exempel på detta. Även om det fortfarande finns en viktig plats för traditionell musforskning som gör det möjligt att manipulera värdens immunfaktorer med hjälp av redan genererade knockoutmöss, skulle en modell som simulerar mänsklig sjukdom kunna uppnås genom användning av andra djur eller genom utveckling av delvis humaniserade musmodeller, där musens medfödda eller adaptiva immunsystem ersätts med dess mänskliga motsvarighet (74).

Som diskuterats tidigare skulle andra mekanismer än virulens kunna förklara den ökade sjukdomsincidensen och allvarlighetsgraden av CA-MRSA. Därför måste studiet av bakteriefaktorer utvidgas till analyser utöver traditionella virulensprov, inklusive kolonisering, resistens mot miljöstimuli, enligt vägledning från epidemiologiska fynd. Dessa studier skulle optimalt sett inbegripa samarbete mellan epidemiologer och grundforskare.

Under de senaste åren har hotet från antibiotikaresistenta S. aureus gett ny kraft åt forskningen för att upptäcka nya klasser av antibiotika. Eftersom det har gått långsamt att identifiera nya antibiotika med hjälp av traditionella läkemedelsbibliotek har en alternativ strategi varit att rikta in sig på viktiga virulensfaktorer. Vi har till exempel visat att S. aureus gyllene pigment är en virulensfaktor eftersom det skyddar bakterien från att dödas av värdets oxidanter (75). Eftersom S. aureus pigment och humant kolesterol delar syntesen av en gemensam prekursor har vi kunnat identifiera en humant kolesterolhämmare som blockerade S. aureus pigmentering och minskade S. aureus virulens hos möss (76). På samma sätt har alfa-toxin, som framställs av många men inte alla kliniska S. aureus-stammar, visat sig ha virulensfunktion i en CA-MRSA-modell av lunginfektion, och applicering av specifika antikroppar mot alfa-toxin har visat sig avsevärt förbättra lungskador (77). Dessa virulensbaserade strategier kan visa sig vara användbara komplement till traditionella terapier.

I slutändan behövs ett effektivt vaccin för att lösa MRSA-hälsokrisen. När problemet med penicillinresistenta S. pneumoniae var som störst för åtta år sedan minskade införandet av ett effektivt vaccin snabbt förekomsten av invasiva sjukdomar och avvärjde en stor hälsokris. Ett liknande problem med antibiotikaresistens löstes genom införandet av ett effektivt vaccin mot H. influenzae. MRSA-epidemin utgör dock en annan och mer formidabel utmaning. För det första är S. aureus en mer komplex organism som inte är beroende av en enda viktig virulensfaktor för att orsaka sjukdom. Dess selektiva uppreglering av virulensfaktorer under olika faser av infektionen kan göra vaccin mot en enda faktor relativt ineffektivt. De nyligen misslyckade försöken med aktiv eller passiv immunisering mot kapselpolysackarid (StaphVAX), ClfA och SdrG (Veronate) (78) kan vara ett bevis för denna princip. Experter har därför föreslagit att vaccin mot S. aureus skulle vara effektivare om flera utvalda faktorer riktas in (se ref. 78).

En mer grundläggande fråga, som har direkt betydelse för utvecklingen av vaccin, är varför den mänskliga värden är ihållande mottaglig för S. aureus-infektion under hela livet. Forskning har visat att bakterieprodukter som protein A och stafylokock enterotoxiner kan ha en roll i moduleringen av T- och B-cellernas funktioner (38,39), men de adaptiva mekanismerna för att kringgå immunförsvaret efter S. aureus-infektion är fortfarande till stor del okända. Att förstå dessa mekanismer kan vara den ultimata nyckeln till ett framgångsrikt vaccin.

Sammanfattningsvis kommer S. aureus patogenes att förbli ett intensivt viktigt forskningsområde under många år framöver. De flesta publicerade studier uppskattar nuvarande CA-MRSA-koloniseringsgrad i näsan till mindre än 5 % (79,80); om koloniseringsgraden fortsätter att öka kommer epidemin därför sannolikt att expandera. Det är oklart om den mänskliga värden med tiden skulle kunna utveckla ett adaptivt immunsvar mot nya virulensfaktorer som uttrycks av CA-MRSA-stammar. Om dessa virulensfaktorer bidrar väsentligt till epidemin kan en neutralisering av dessa faktorer leda till att epidemin avtar. Om människans immunsystem inte kan anpassa sig måste människan ta itu med problemet genom forskning, och framgången kommer att bero på koncentration av forskningsinsatser, finansiering och välkoordinerade multidisciplinära tillvägagångssätt som är inriktade på att ta itu med utvalda nyckelfrågor.