CCR5 Bakgrund
CCR5 – C-C-motiv kemokinreceptor 5: C-C kemokinreceptor typ 5 (CCR5) finns på ytan av vita blodkroppar. CCR5-proteinet ingår i beta-kemokinreceptorfamiljen av integrerade membranproteiner. Det är en G-proteinkopplad receptor. Det fungerar som en receptor för inflammatoriska CC-kemokiner och överför därför en signal som ökar den intracellulära kalciumjonnivån1,2.
CCR5 & HIV-1: Den är mest känd för sin roll som coreceptor för humant immunbristvirus-1 (HIV-1). Hiv-1 använder kemokinreceptorer som CCR5 som coreceptorer för att ta sig in i immunceller på grund av deras placering på värdcellens yta, vilket ger hiv en metod för att ta sig in. Hiv-1:s höljesglykoproteinstruktur underlättar virusets inträde i värdcellerna3-5. Kuvertproteinet efterliknar en kemokin som ger hiv-1 möjlighet att binda till kemokinreceptorer. Kunskapen om den mekanism genom vilken hiv-1 interagerar med CCR5 för att orsaka infektion har lett till att forskare har försökt utveckla terapeutiska interventioner för att blockera CCR5-funktionen. Denna klass av hivläkemedel kallas CCR5-receptorantagonister och stör interaktionen mellan hiv-1:s hölje och CCR5. Dessa läkemedel är experimentella och endast ett, Maraviroc, har godkänts av FDA för klinisk användning.
CCR5 Evolution och bevarande: CCR5 har identifierats hos 98 olika arter. Genom att sammanställa sekvenserna enligt nedan kan vi identifiera flera bevarade platser på proteinet.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Vissa individer har en ärftlig variant i CCR5 som kallas Delta 32. Inom CCR5 är detta den vanligaste varianten i hela världen. Varianten CCR5-D32 har en allelfrekvens på >10 % hos personer av europeisk härkomst men förekommer i alla populationer i lägre frekvens. Totalt sett bär cirka 0,38 % av individerna på två kopior av CCR5-D32, så kallade homozygota individer, där de med europeisk härkomst är förhöjda till 0,91 %.
CCR5-D32 är en deletion på 32 baspar i DNA:t som resulterar i att koden för avläsning av RNA flyttas till proteinkodoner. Denna förskjutning resulterar i p.Ser185IlefsTer32. Denna variant börjar vid aminosyra 185, ett serin (Ser), och ändrar den positionen till isoleucin (Ile) följt av 31 aminosyror som inte liknar CCR5:s normala sekvens. Efter denna sträcka finns det en stoppkodon som avslutar proteinet. Denna variant av funktionsförlust resulterar i ett protein som inte längre kan tillverkas och där tre av sju transmembrandomäner har avlägsnats. Det finns således ingen receptor för hiv-1 som kan infektera vita blodkroppar. Homozygositet för Delta 32-varianten har visat sig leda till immunitet mot hiv-1-infektion. Heterozygositet har förknippats med resistens mot hiv-1-infektion och en långsam utveckling av sjukdomen till aids. Heterozygositet har alltid förknippats med förbättrat viralt svar på antiretroviral behandling. Även om Delta 32-varianten kan vara fördelaktig för värden när det gäller hiv- och relaterade infektioner, kan den vara ofördelaktig vid andra, t.ex. fästingburen encefalit och West Nile-virus6,7. Detta beror på att CCR5 interagerar med olika klasser av patogener genom olika mekanismer på grund av komplexiteten i immunsystemets svar på en infektion. Forskning har spekulerat i att varianten påverkar den inflammatoriska processen efter en infektion, vilket kan skada vävnader som leder till ytterligare patologi och ökar infektionens dödlighet, även om denna hypotes för närvarande är mycket omdiskuterad.
Human CRISPR: I november 2018 meddelade He Jiankui att han hade redigerat flera mänskliga embryon med hjälp av CRISPR-Cas9. Embryona skapades under ett kliniskt experiment där mamman var hiv-1-negativ, men pappan hiv-1-positiv. Han hävdade att målet med experimentet var att ändra CCR5 med hjälp av CRISPR-Cas9-teknik för att göra avkomman mindre mottaglig för hiv-1-infektion, vilket efterliknar Delta 32-varianten. Dessa embryon resulterade i en graviditet som ledde till att tvillingflickor, Lulu och Nana, föddes. Processen resulterade inte i mutationer som är identiska med Delta 32-varianten, och ingen av flickorna hade identiska kopior av CCR5-genen.
Etik: Hans experiment redigerade spädbarnens arvsmassa och har resulterat i mutationer i könsceller som kan föras vidare till någon av flickans framtida avkommor. Detta innebär att eventuella negativa effekter av redigeringen nu kan föras vidare och sprida mutationer som inte är identiska med den naturligt förekommande CCR5-D32-varianten. Dessa varianter kan ha misslyckats med att göra CCR5 icke-funktionell eller kan leda till oförutsedda biverkningar. Det har redan visats att personer med CCR5-D32-varianten är mer mottagliga för vissa typer av infektioner och har ett mer extremt sekundärt immunförsvar som en följd av detta. Lulu och Nana kan ha eller inte ha dessa effekter, och de kan få ytterligare biverkningar till följd av redigeringen.
Beställning av 3D-modeller
5 x 2,8 x 2 tum modell
1 x 0,6 x 0,4 tum modell
1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. Epitopkartläggning av CCR5 avslöjar flera olika former och distinkta men överlappande strukturer som är involverade i emokin- och coreceptorfunktionen. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: insikter i struktur, funktion och reglering. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Långsiktig kontroll av hiv genom CCR5 Delta32/Delta32stamcellstransplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K, Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. Rollen för en muterad CCR5-allel vid överföring av hiv-1 och sjukdomsutveckling. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 och CCR5 är samreceptorer för hiv-1-infektion av mikroglia. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5-brist ökar risken för symtomatisk infektion med West Nile-virus. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. Kemokinreceptorn CCR5 främjar leukocytetrafficking till hjärnan och överlevnad vid infektion med West Nile-virus. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214