Chamisa är tidigare ordförande för MDC:s ungdomsförsamling. Han valdes till MDC:s talesman vid partikongressen i juni 2006. I april 2011 vid partiets kongress i Bulawayo valdes han till partiets organisationssekreterare, en post som tidigare tillhörde Elias Mudzuri. I parlamentet var han ordförande för portföljutskotten för försvar och inrikes frågor, offentliga räkenskaper, jämställdhet och ungdom samt transport och kommunikation. Chamisa är också ledamot av parlamentet för lokala myndigheter, offentliga arbeten & stadsutveckling och parlamentet för Afrika, Västindien och Stillahavsområdet. Han är tidigare generalsekreterare för Zimbabwes nationella studentförbund.
I mars 2007 attackerades han på Harares internationella flygplats när han försökte lämna landet för att åka till Belgien; han lades in på sjukhus med en bruten skalle. När det gäller den nuvarande situationen i Zimbabwe sade han: ”Det finns ingen säkerhet. Det finns inget skydd. Alla vi är i fara.”
Den 10 februari 2009 utsåg Morgan Tsvangirai Chamisa till minister för information, kommunikation och teknik som en del av den nationella samlingsregeringen. Efter att ha tillträtt sitt ämbete hamnade han i en tvist med Webster Shamu, minister för information och offentlighet, om vilket ministerium som skulle ta hand om telekommunikationer. Den 10 april 2009 rapporterade The Herald att president Robert Mugabe hade gett ansvaret för telekommunikationer till transportministeriet, som leds av Nicholas Goche. Chamisa och Tsvangirai protesterade mot detta beslut och menade att Mugabe inte hade befogenhet att ensidigt tilldela telekommunikationer till ett annat ministerium enligt villkoren i avtalet om maktdelning.
Chamisa tjänstgjorde som minister i kabinettet från februari 2009 till juli 2013, fram till slutet av den nationella samlingsregeringen. Han var också organisationssekreterare för Movement for Democratic Change (MDC-T). Han förlorade posten som partiets generalsekreterare vid partiets kongress 2014 till Douglas Mwonzora. Chamisa har anklagats för att ha hindrat andra ungdoms- och studentledare från att få närmare kontakt med partiordförande Tsvangirai, ett drag som påstås vara avsett att skydda hans ställning. Efter uteslutningen av Tendai Biti och Elton Mangoma försämrades Chamisas förhållande till Morgan Tsvangirai; han var tydligen inte omtyckt av Tsvangirais lojalister. Den 16 juli 2016 utsågs Chamisa till vice ordförande i MDC av Tsvangirai för att tjänstgöra tillsammans med Mudzuri och Khupe.
När partiledaren Morgan Tsvangirai började kämpa mot tjocktarmscancer började det uppstå maktkamper i partiet, främst mellan de tre vice ordförandena Chamisa, Elias Mudzuri och Thokozani Khupe. Den 14 februari 2018 meddelades det att Tsvangirai hade avlidit i tjocktarmscancer på sjukhus och dagen därpå utsåg partiets nationella råd Chamisa till tillförordnad ordförande för en period på 12 månader, vilket i praktiken innebar att Mudzuri och Khupe uteslöts. Som ny ordförande för MDC tog han också över rollen som ledare för MDC-alliansen.
Den 30 juli 2018 förlorade Chamisa ett omtvistat val mot ZANU PF:s Mnangagwa. Valet har fått omfattande kritik för att det saknade trovärdighet och var orättvist. Chamisa utmanade valresultatet i Zimbabwes författningsdomstol men hans utmaning avvisades med kostnader. Efter misslyckandet att övertyga författningsdomstolen ifrågasatte Chamisa rättsväsendets oberoende och har sedan dess lovat sina anhängare en strategi för att återta stulna valsegrar.
Chamisa hävdar att ZANU-PF förlorade valet. Hans påståenden stöds delvis av EU:s observatörer och flera andra observatörsorgan som rapporterade att valet inte var fritt och rättvist.