Introduktion
Cushings sjukdom orsakas oftast av ett mikroadenom (mindre än 1 cm stort), och den resulterande morbiditeten och mortaliteten är därför huvudsakligen relaterad till förhöjd sekretion av binjuretikortikotropt hormon (ACTH) och den därav följande hypersekretionen av kortisol. Den bästa behandlingen är hypofyskirurgi, som i händerna på erfarna kirurger uppnår remission i 65-90 % av fallen.1 Långsiktigt återfall kan dock förekomma i upp till 25 % av fallen.2
Om kirurgi misslyckas eller återfall inträffar är det andra alternativet, förutom upprepad kirurgi, strålbehandling. Även om denna behandling inte har någon omedelbar effekt uppnår den en normalisering av kortisolnivåerna i 50-60 % av fallen under de följande tre till fem åren. En nackdel är den frekventa förekomsten av hypopituitarism samt den ännu inte klart fastställda risken för cerebrovaskulära och neurokognitiva förändringar och möjligheten att framkalla en andra hjärntumör.1
Bilateral binjurektomi kan också övervägas eftersom man då uppnår omedelbar kontroll av kortisolhypersekretion, men det kräver permanent ersättningsbehandling och kan inducera Nelsons syndrom.
Medicinsk behandling behövs för att kontrollera hyperkortisolism under olika omständigheter:
- –
För operation för att minska perioperativa komplikationer.
- –
När kirurgi är kontraindicerad på grund av ålder och/eller betydande komorbiditet.
- –
När kirurgi misslyckas eller recidiv inträffar.
- –
För att kontrollera hyperkortisolism i väntan på att strålbehandling ska verka.
De olika tillgängliga läkemedelsbehandlingarna klassificeras i tre grupper beroende på var de verkar: läkemedel som verkar på binjuren för att hämma steroidogenesen, läkemedel som verkar direkt på hypofysetumören och läkemedel som blockerar glukokortikoidreceptorn.
Denna genomgång kommer att betona de uppgifter som nyligen rapporterats om dessa behandlingsformer, särskilt när det gäller läkemedel som verkar direkt på tumören, och kommer endast kortfattat att nämna mer traditionella behandlingar som redan har granskats i denna tidskrift.3
Läkemedel med hämmande verkan på binjuresyntesen
Den största erfarenheten av användning har erhållits med läkemedel som hämmar kortisolutsöndringen. Dessa har visat sig vara mycket effektiva för kontroll av höga kortisolnivåer och deras kliniska manifestationer.
Ketokonazol
Ketokonazol är ett svampdödande läkemedel som i höga doser minskar produktionen av binjurebarkssteroider genom hämning av flera enzymer som 11-β-hydroxylas, 17-hydroxylas och 18-hydroxylas. Flera studier har visat på värdet av ketokonazol för behandling av Cushings sjukdom.4-6 Vid doser på 200-400 mg två eller tre gånger dagligen uppnås en snabb och ihållande normalisering av plasma- och urinfria kortisolnivåer i 70 % av fallen. De vanligaste biverkningarna är gastrointestinal obehag, pruritus och leverfunktionsförändringar. I 5-10 % av fallen förekommer en övergående transaminasförhöjning som försvinner efter avbrytande av läkemedlet eller dosminskning, eller till och med trots fortsatt behandling. En annan form av leverförsämring är så kallad symtomatisk leverpåverkan, som förekommer hos 1:15 000 patienter. Under alla omständigheter kräver behandling med ketokonazol övervakning av leverfunktionen. Andra mindre vanliga biverkningar är gynekomasti och hypogonadism, som är reversibla när behandlingen avbryts eller justeras. Ketokonazol bör övervägas som den medicinska behandlingen av förstahandsval hos de flesta patienter med Cushings sjukdom.3,7
Metyrapon
Metyrapon hämmar 11-β-hydroxylas, vilket blockerar det sista steget i kortisolsyntesen. Det har en snabb verkan, så att när det tas i en dos på 0,5-6 g/24h fördelat på tre dagliga doser uppnås en signifikant kortisolsänkning inom 2 timmar.8 Dess effektivitet för sjukdomskontroll varierar, från 75 % när det bedöms på kort sikt och 18 % vid långtidsbehandling. Biverkningarna av metyrapon är bland annat yrsel, ödem, hypokalemi och illamående, men hirsutism och akne, som orsakas av förhöjda androgennivåer i binjurarna, är de mest betydande effekterna. Därför gör minskad effektivitet på lång sikt och behovet av att använda andra läkemedel för att kontrollera hirsutism metyrapon till ett alternativ av ringa värde för långtidsbehandling. Däremot har det visat sig vara användbart för korttidsbehandling.3,6,8-10
LCI699
Likt metyrapon är LC1699 en potent hämmare av 11-β-hydroxylas (CYP11B1), det enzym som katalyserar det sista steget i kortisolsyntesen.
Data från en preliminär studie av 11 patienter med Cushings sjukdom och fria kortisolnivåer i urinen som är mer än 1,5 gånger högre än den övre referensgränsen har nyligen rapporterats.11 Behandlingen inleddes med 2 mg två gånger dagligen och doserna ökades gradvis till 5, 10, 20 och 50 mg två gånger dagligen för att normalisera kortisolnivåerna i urinen. Behandlingstiden var 10 veckor.
Av de nio patienter som fullföljde studien uppnådde åtta normala kortisolnivåer i urinen, vilket krävde en genomsnittlig dos som varierade mellan 5 och 10 mg två gånger dagligen. Läkemedlet tolererades vanligen väl och de vanligaste biverkningarna var trötthet (5 patienter), illamående (4 patienter), huvudvärk (3 patienter) och måttlig hypokalemi (4 patienter).
Mitotan
Mitotans verkningar omfattar inte bara en binjurebarkolytisk verkan som hämmar enzymerna P450c11 och P450sccc, utan även mitokondrieförstöring och nekros av binjurebarkceller. Det används därför främst till patienter med binjurekarcinom. Vid Cushings sjukdom är startdosen 0,5 g vid sänggåendet, med veckovisa ökningar på 0,5 g vid måltiderna tills en slutdos på 2 eller 3 g/dag uppnås. Verkningsstarten är långsam (från 3 till 5 månader). Mitotans cirkulerande nivåer bör övervakas för att fastställa om den terapeutiska dosen uppnås utan att orsaka toxicitet. Behandlingens längd varierar mellan 6 och 9 månader. Eftersom tidpunkten för när kortisolsänkningen börjar kan inte förutsägas bör behandlingen kombineras med prednison 5 mg. Glukokortikoidbehandlingen bör fortsätta i flera veckor till månader efter det att mitotan avbrutits. Även om 80 % av patienterna svarar på behandlingen, förekommer långtidsrecidiv efter läkemedelsavbrott hos upp till 60 %. På grund av detta, och på grund av möjligheten att utveckla Nelsons syndrom, bör mitotan användas vid Cushings syndrom för patienter som tidigare eller samtidigt behandlas med hypofysär strålbehandling. Biverkningar, främst gastrointestinala och neurologiska, är vanliga. Detta, i kombination med den komplexa läkemedelshantering som krävs, innebär allvarliga begränsningar för användningen av mitotan.3,9,10
Etomidate
Etomidate är ett imidazolderivat som används som ett kortverkande anestetikum via intravenös väg. Det är en potent hämmare av 11-β-hydroxylas som har använts i vissa allvarliga fall för att uppnå en snabb minskning av plasmakortisolnivåerna.3,10,12
Kombinationsbehandlingar
Kombinationsanvändning av ketokonazol och metyrapon är en standardmetod när normalisering av plasmakortisol inte har uppnåtts med något av läkemedlen ensamt. Å andra sidan gör kombinationens additiva eller synergistiska effekter att samma resultat kan uppnås med lägre doser, vilket minimerar de potentiella biverkningarna.
Resultaten av kombinationen av mitotan, metyrapon och ketokonazol hos patienter med avancerat ACTH-beroende Cushings syndrom (fyra med Cushings sjukdom och sju ektopiska) har nyligen rapporterats13 . Betydande klinisk förbättring, med snabb minskning av fritt kortisol i urinen, sågs 24-48 timmar efter behandlingsstart, och denna effekt bibehölls under uppföljningen. Hos sju patienter avbröts ketokonazol och metyrapon efter 3,5 månader, och nivåerna av fritt kortisol i urinen fortsatte att kontrolleras med enbart mitotan. Kirurgi utfördes hos fem patienter, som uppnådde postoperativ remission. Fyra av patienterna återfick binjurefunktionen efter att mitotan avbrutits. De vanligaste biverkningarna var gastrointestinala effekter, hypokalemi och betydande ökningar av LDL-C och GGT. Levertoxicitet ledde till att ketokonazol avbröts hos en patient. När omedelbar etiologisk behandling inte är möjlig vid ACTH-beroende Cushings syndrom på grund av sjukdomens svårighetsgrad kan således kombinerad behandling med mitotan, metyrapon och ketokonazol vara ett effektivt alternativ till bilateral binjurektomi.
Läkemedel med central verkan på ACTH-sekretionen
Under de senaste åren har forskningen om medicinsk behandling av Cushings syndrom huvudsakligen fokuserat på sökandet efter läkemedel med direkt verkan på ACTH-sekretionen.
Somatostatinanaloger. Pasireotide
ACTH-sekreterande hypofysäradenom uttrycker somatostatinreceptorer, främst receptorer av subtyp 5, men även receptorer av subtyp 1 och 2.14,15 Aktivering av subtyp 5 hämmar ACTH-sekretionen.
De för närvarande tillgängliga somatostatinanalogerna, oktreotid och lanreotid, uppvisar en hög affinitet för subtyp sst2 och en marginell affinitet för subtyp 5. Detta förklarar, åtminstone delvis, deras bristande effektivitet vid behandling av Cushings sjukdom.
Pasireotid är en ny undersökande somatostatinanalog med multireceptorverkan som visar hög affinitet för subtyperna sst1, 2 och 5. Jämfört med oktreotid har pasireotid 40-, 30- och 5-faldigt större affinitet in vitro för sst5-, 1 och 3-receptorerna respektive en tvåfaldigt större affinitet för sst2.16 På grund av dessa skillnader i affinitet kan pasireotid förväntas ha en större hämmande effekt på hormonutsöndringen jämfört med oktreotid i celler som uttrycker somatostatinreceptorsubtyper andra än sst2.
Prekliniska in vitro-studier med somatostatinanaloger
I kulturer av kortikotrofa celler från råtta kan behandling med nativt somatostatin inte minska ACTH-sekretionen. Minskad sekretion sker dock när odlingen sker i ett glukokortikoidfritt medium. Således verkar närvaron av glukokortikoider minska den hämmande effekten av somatostatin på ACTH-sekretion genom nedreglering av somatostatinbindningsställena.17
In vitro-studier på ACTH-sekreterande hypofysadenom och på en cellinje av murin kortikotrof tumör (atT-20) visar att pasireotid hämmar både basal och CRH-stimulerad ACTH-frisättning och att denna effekt inte påverkas av förbehandling med dexametason. Däremot var den hämmande effekten av oktreotid, förutom att den var lägre, nästan helt blockerad när föregående behandling gavs med dexametason18. Allt ovanstående tyder på att sst2 kan nedregleras av glukokortikoider, inklusive endogen hyperkortisolism, och att sst5 är mer motståndskraftig mot nedreglering inducerad av glukokortikoider.
Därmed skulle den större effekten på ACTH-frisättning av sst5-agonister jämfört med föredömliga sst2-agonister kunna vara beroende av minskningen av sst2-uttrycket inducerad av glukokortikoider. Detta tyder också på att inhibering av ACTH-frisättning och därmed av kortisol genom sst5 kan återställa sst2-uttrycket, vilket skulle resultera i att pasireotid skulle ha en större effekt19.
Studier på humana ACTH-sekreterande hypofysäradenom tyder på att pasireotid har en effekt inte bara på sekretionen utan även på proliferationen, även om dessa effekter kan vara åtskilda i vissa adenom, t.ex. vid akromegali.20
Studier om klinisk effekt
Kliniska studier som utförts med oktreotid och lanreotid har visat på deras bristande effekt. Vissa studier har dock visat att oktreotid kan minska ACTH-sekretionen vid Nelsons syndrom. Detta kan förklaras av avsaknaden av sst2-nedreglering som induceras av glukokortikoider.10
Resultaten av en fas 3 multicenterstudie med pasireotid har nyligen rapporterats.21 Patienter med Cushings sjukdom som har fria kortisolnivåer i urinen som är minst 1,5 gånger högre än den övre normalgränsen och som inte var mottagliga för kirurgi, inte hade fått strålbehandling under de föregående 10 åren och som inte hade några campimetriska förändringar på grund av chiasmatisk kompression, symtomatisk kolelithiasis eller värden för glykosylerat hemoglobin som var högre än 8 % valdes ut för studien. Totalt 162 patienter randomiserades. Av dessa tilldelades 82 patienter att få 600μg och 80 att få 900μg två gånger dagligen via subkutan väg. Vid månad 3 fortsatte de patienter som hade fria kortisolnivåer i urinen som inte översteg det dubbla av den övre normalgränsen och som inte överskred sitt basala värde med samma dos, medan dosen för alla andra patienter dessutom ökades med 300μg två gånger dagligen. Denna behandling fortsatte till och med månad 6. Från månad 6 till månad 12 fanns en öppen fas där dosen kunde ökas upp till 1200μg två gånger dagligen om de fria kortisolnivåerna i urinen låg över den övre referensgränsen.
De fria kortisolnivåerna i urinen normaliserades hos cirka 20 % av patienterna (12 av de 82 patienterna som tilldelades 600μg-gruppen och 21 av de 80 patienterna som tilldelades 900μg-gruppen). Normalisering uppnåddes oftast hos patienter med basala nivåer som inte översteg fem gånger den övre normalgränsen. Den genomsnittliga minskningen av fritt kortisol i urinen var cirka 50 % vid månad 2 och förblev stabil i båda grupperna. Dessutom uppnåddes övergripande minskningar av serum- och salivkortisolnivåerna och ACTH-nivåerna. Kliniska effekter omfattade vikt- och blodtrycks22 minskning och förbättring av tester av livskvalitet23.
Säkerhet och tolerabilitet
I denna studie var frekvensen gastrointestinala biverkningar (diarré 58 %, illamående 52 %, buksmärta 24 %) och kolelithiasis (30 %) likartad med de som setts med andra somatostatinanaloger.
Det konstaterades dock en högre frekvens av förekomst eller försämring av hyperglykemi, trots en minskad kortisolsekretion. I studier utförda på friska frivilliga personer minskade pasireotid insulin- och inkretinsekretionen (GLP-1 och GIP), medan insulinkänsligheten uppenbarligen inte påverkades.24 I en fas 2-studie vid Cushings sjukdom konstaterades hyperglykemi hos 36 % av patienterna. Undertryckning av insulinsekretion visades, men hade ingen signifikant effekt på glukagonsekretionen.25
I den ovannämnda fas 3-studien ökade blodglukos- och glykosylerade hemoglobinnivåerna strax efter behandlingsstart och förblev mer eller mindre stabila under resten av studien. Det genomsnittliga basala hemoglobinvärdet var 5,8 % och ökade till 7,2 % och 7,4 % i de grupper som behandlades med 600 respektive 900μg. Bland de patienter som inte hade någon diabetes mellitus före studiestart hade 48 % ett glykosylerat hemoglobinvärde på 6,5 % eller högre vid studiens slut. Av de 129 patienter som inte fick antidiabetisk behandling före studiestart behövde 53 (41 %) påbörja minst ett antidiabetiskt läkemedel under studien, och 21 av 33 patienter (64 %) som fick antidiabetisk medicinering före studiestart behövde ytterligare behandling. Ingen dekompensation inträffade som ketoacidos eller hyperosmolärt tillstånd.
En nyligen rapporterad 24-månaders förlängning av denna studie fann ingen försämring eller ökning av andelen patienter med hyperglykemi.26
En intressant upptäckt i denna studie var att både behandlingssvar och hyperglykemi inträffade några veckor efter studiestart och förblev stabila över tid. Följaktligen kunde beslutet om huruvida studien skulle fortsätta eller om andra läkemedel skulle läggas till tas några veckor efter studiestart baserat på effekt eller biverkningar.
Dopaminagonister. Cabergolin
Dopamin är ett katekolamin med olika fysiologiska egenskaper, i synnerhet neurotransmission och kontroll av hormonsekretion. Dopaminreceptorer (DR) tillhör familjen av G-proteinkopplade membranreceptorer. Det finns fem undertyper (D1-D5) av DRs, uppdelade i D1-liknande (D1, D5) och D2-liknande (D2-D4) grupper. D1-receptorer har en stimulerande effekt, medan D2-receptorer vanligen är förknippade med en hämmande verkan.27
DRs är fördelade i många vävnader. Det finns inga avgörande uppgifter som visar att ACTH-sekretionen regleras direkt av dopaminreceptorer i normala mänskliga kortikotrofa celler.28 Det är dock känt att den intermediära hypofysloben hos råttor står under hämmande kontroll av hypotalamiska dopaminerga neuroner. Hos människor är den intermediära loben en rudimentär struktur, men verkar ha vissa biologiska funktioner.29 Kortikotrofa adenom som har sitt ursprung här kan ha ett större svar på dopaminerga läkemedel.28
DR2-receptorer har påträffats i upp till 80 % av humana kortikotrofa hypofysadenom, och deras förekomst visar på en god korrelation med ACTH-sekretionen. I kortikotrofa adenom in vitro med högt DR2-uttryck sågs akut hämning av ACTH-frisättning med 43 % respektive 60 % med bromokriptin och cabergolin. Däremot reagerade adenom som inte uttryckte DR2 inte på dopaminagonister.30
Kliniska effektstudier
Första studierna med dopaminagonister vid Cushings sjukdom genomfördes med bromokriptin. Minskad ACTH-sekretion sågs hos nästan 50 % av patienterna, men endast en minoritet hade ett ihållande svar.10
Cabergolin förväntades ge bättre resultat på grund av dess större förmåga att binda till D2-receptorer och dess längre halveringstid.
En korttidsstudie (tre månader) på 20 patienter med Cushings sjukdom som behandlades med en veckodos på 3 mg per vecka visade en signifikant minskning av fria kortisolnivåer i urin hos 60 % av patienterna, av vilka 40 % uppnådde normalisering.30 En förlängning av denna studie31 visade att cabergolin, administrerat i 24 månader i en dos som varierade från 1 till 7 mg per vecka, bibehöll kontrollen av kortisolutsöndringen i 40 % av fallen. Förbättringar av blodtryck och glukostolerans uppnåddes också hos de flesta patienterna.
Utvidare serier med mindre patientuttag har rapporterats. I en av dessa, som omfattade 12 patienter som behandlades i sex månader med en dos på 2-3 mg per vecka, uppnåddes en normalisering av fria kortisolnivåer i urinen hos tre patienter.32 I en annan serie där åtta patienter fick doser på 0,75-3 mg per vecka i 20-28 veckor, normaliserades fria kortisolnivåer i urinen hos 38 % av patienterna och minskade hos ytterligare 38 %.27
Säkerhet och tolerabilitet
Cabergolin är ett läkemedel som har använts i åratal för andra indikationer, och det finns därför rikligt med information om dess tolerabilitet. Den mest kontroversiella frågan är dess långtidseffekt på hjärtklaffarna, särskilt när det används i högre doser, till exempel vid Parkinsons sjukdom. Det faktum att högre doser än de som används vid prolaktinom vanligtvis krävs vid Cushings sjukdom ger upphov till en viss osäkerhet om de potentiella långtidsbiverkningarna på hjärtat.10
Ingen allvarliga biverkningar sågs i de ovan nämnda större serierna.31 Endast två fall av högt blodtryck i samband med allvarlig asteni som krävde att behandlingen avbröts efter 12 och 18 månader rapporterades. Övergående astheni och instabilitet som inte krävde avbrytande av läkemedlet rapporterades också.
Kombinationer med somatostatinanaloger och dopaminagonister
På grund av förekomsten av DR- och sst-receptorer i humana kortikotrofa adenom, förefaller kombinerad behandling med dopaminagonister och somatostatinanaloger som cabergolin och pasireotid logisk, och chimärläkemedel som dopastatin (BIM-23A760) kan eventuellt användas i framtiden.
Feelders et al.33 genomförde en 80-dagarsstudie där pasireotid inledningsvis administrerades som monoterapi och cabergolin och lågdos ketokonazol tillsattes sekventiellt vid 4 respektive 8 veckor, när normalisering av kortisolnivåerna i urinen uppnåddes. Med detta tillvägagångssätt uppnåddes normalisering hos 90 % av patienterna. Pasireotidmonoterapi normaliserade fritt kortisol i urinen hos 5 av 17 patienter (29 %). Tillägg av kabergolin resulterade i normalisering hos ytterligare fyra patienter (24 %), och alla andra patienter, utom en, upplevde en genomsnittlig minskning av urinkortisolnivåerna med 48 %. Tillägg av ketokonazol resulterade i normalisering av urinkortisol hos ytterligare sex patienter (35 %).
I en annan studie ökade tillägget av ketokonazol till kabergolin också andelen patienter som uppnådde normalisering av urinkortisol32.
Därmed verkar en kombination av läkemedel med additiva eller förstärkande effekter vara ett rimligt tillvägagångssätt för att uppnå större effekt och möjliggöra en minskning av dosering och biverkningar.
Retinsyra
Retinsyra har använts för att behandla olika typer av cancer. Dess antiproliferativa och ACTH-hämmande effekter har påvisats både in vitro och hos försöksdjur. Retinsyrans effektivitet vid Cushings sjukdom måste bekräftas i kliniska prövningar.34
PPAR-γ-receptoragonister
Identifieringen av PPAR-γ-kärnreceptorer i ACTH-sekreterande hypofysetumörer hos både möss och människor och observationen att behandling med rosiglitazon, en PPAR-γ-agonist, hade en antiproliferativ effekt och en effekt på ACTH-sekretionen i dessa tumörer föreslog fördelarna med att använda glitazoner vid Cushings sjukdom.35
En del kliniska studier med ett litet antal patienter som ger motstridiga resultat har rapporterats. Två sådana studier med rosiglitazon vid Cushings sjukdom visade kortisol- och ACTH-reduktion hos en del av patienterna. I den ena studien uppnådde användningen av rosiglitazon 8-16 mg/dag hos 14 patienter en kortisol- och ACTH-reduktion och en normalisering av fritt kortisol i urinen hos sex patienter efter 30-60 dagars behandling, men inget svar sågs hos någon av de andra patienterna.36 I en annan studie där 10 patienter gavs doser som varierade från 4 till 16 mg under perioder som varierade från 1 till 8 månader, sågs svar hos fyra patienter, men normalisering uppnåddes endast hos en patient.37 Däremot sågs ingen förbättring av kortisol och ACTH i en studie med rosiglitazon där fem patienter fick 45 mg i 30 dagar.38
GlukokortikoidreceptorantagonisterMifepriston (RU-486)
Mifepriston är den enda tillgängliga glukokortikoidreceptorantagonisten. Den uppnår en snabb förbättring av tecken och symtom på hyperkortisolism. Den största nackdelen med mifepriston är att det ökar ACTH och kortisol genom att minska den negativa återkopplingen, och dessa parametrar är därför inte användbara för att bedöma dess effekt. Dessutom främjar det förekomsten av hypokalemi eftersom det inte blockerar mineralokortikoid aktivitet.
Det finns ett fåtal rapporter om användning av mifepriston vid Cushings sjukdom efter att andra behandlingar misslyckats.39-41 Det är främst indicerat vid bristande effekt eller intolerans mot andra behandlingar, särskilt hos patienter med psykiatriska symtom sekundärt till hyperkortisolism.42
Resultaten av en amerikansk multicenterstudie med användning av mifepriston i 24 veckor efter misslyckande av andra behandlingsmodaliteter hos 50 patienter med Cushings syndrom (43 ACTH-sekreterande hypofysadenom) rapporterades nyligen. Patienter med typ 2-diabetes mellitus/glukosintolerans (29) eller högt blodtryck (21) deltog i studien. Förbättringar sågs i basalt blodglukos och glykosylerat hemoglobin (genomsnittlig minskning från 7,4 till 6,3). I gruppen med högt blodtryck sågs en minskning av det diastoliska blodtrycket hos 38 % av patienterna. En signifikant total viktminskning sågs, och 87 % av patienterna upplevde en global klinisk förbättring. De vanligaste biverkningarna var trötthet, illamående, huvudvärk, hypokalemi, ledvärk, kräkningar, ödem och endometrieförtjockning hos kvinnor.43
Slutsats
På grund av den höga morbiditet och mortalitet som orsakas av hyperkortisolism bör effektiva läkemedel för att kontrollera sjukdomen när kirurgi inte är botande finnas tillgängliga. De för närvarande tillgängliga läkemedlen med en verkan på binjurebarkssteroidogenesen är mycket användbara, men förlust av effekt eller biverkningar orsakar ofta problem när det gäller deras långtidsanvändning. Nya centralt verkande läkemedel som för närvarande testas kan möjligen möjliggöra en förbättrad långtidsanvändning, men verkar fortfarande vara mindre än idealiska. Ökad förståelse för de biologiska och molekylära egenskaperna hos dessa tumörer och karakteriseringen av varje enskild tumör bör möjliggöra utvecklingen av mer selektiva läkemedel i framtiden.
Intressekonflikter
Författarna uppger att de inte har några intressekonflikter.