OMIM Entry – * 107273 – CD69 ANTIGEN; CD69

TEXT

Aktiveringen av T-lymfocyter, både in vivo och in vitro, inducerar uttryck av CD69. Denna molekyl, som verkar vara det tidigaste inducerbara glykoproteinet på cellytan som förvärvas under lymfoid aktivering, är involverad i lymfocytproliferation och fungerar som en signalöverförande receptor i lymfocyter, naturliga mördarceller (NK) och trombocyter (Cambiaggi et al., 1992).

Lopez-Cabrera et al. (1993) identifierade ett cDNA för CD69 med en öppen läsram som förutspår ett 199-aminosyraprotein av typ II-membrantopologi. CD69-klonen hybridiserades till en 1,7 kb mRNA-art som snabbt inducerades och degraderades efter lymfocyt-stimulering, vilket stämmer överens med närvaron av snabba nedbrytningssignaler vid den otranslaterade 3-prime-regionen. Sökning efter proteinsekvenshomologi visade att CD69 tillhör samma superfamilj av transmembranreceptorer av typ II som natural killer cell lectin (NKG2; 161555), som också är kartlagt på kromosom 12.

Shiow et al. (2006) visade att behandling med interferon alfa/beta (IFN-alfa/beta; 147660, 147640) induceraren polyinosinpolycytidylsyra hämmade utflödet av lymfocyter från lymfatiska organ genom en mekanism som delvis var lymfocytintrinsisk. Det transmembranära C-typlektinet CD69 inducerades snabbt och CD69-nullceller hölls dåligt kvar i lymfoida vävnader efter behandling med polyinosinpolycytidylsyra eller infektion med lymfocytärt choriomeningitvirus. För att lymfocyter ska kunna ta sig ut krävs sfingosin-1-fosfatreceptor-1 (S1P1; 601974), och IFN-alfa/beta hämmade lymfocyternas lymfkörtelreaktivitet för S1P1. Däremot behöll CD69-null-celler S1P1-funktionen efter exponering för IFN-alfa/beta. I samexpressionsexperiment hämmade CD69 den kemotaktiska S1P1-funktionen och ledde till nedmodulering av S1P1. I ett reporterförsök ledde korskoppling till korskoppling och aktivering av en CD69/CD3-eta chimär. CD69 sammunoprecipiterade med S1P1 men inte den besläktade receptorn S1P3 (601965). Shiow et al. (2006) drog slutsatsen att CD69 bildar ett komplex med och negativt reglerar S1P1 och att det fungerar nedströms IFN-alfa/beta, och möjligen andra aktiverande stimuli, för att främja lymfocytretention i lymfoida organ.

Cambiaggi et al. (1992) producerade och karakteriserade interspecies somatiska cellhybrider mellan humana aktiverade mogna T-celler och mus BW5147 thymomceller. En preferentiell segregering av mänskliga kromosomer observerades i hybriderna. De fann i kloner ett samuttryck av CD4- (186940) och CD69-antigenerna. Molekylära och karyotypiska studier av hybriderna visade att lokus som kodar för CD69 kartläggs på mänsklig kromosom 12, liksom lokus för CD4. Även om uttrycket av CD69-antigenet är en tidig händelse efter aktivering av T-lymfocyter och snabbt avtar i avsaknad av exogena stimuli, var uttrycket i de hybrider som de utvecklade konstitutivt, i likhet med vad som finns i tidiga tymocytprekursorer och mogna tymocyter. Resultatet tyder på ett dominerande inflytande av den tumörcellsgenom som härstammar från thymus i musen när det gäller att kontrollera det konstitutiva uttrycket av CD69.

Med hjälp av somatisk cellhybrid-DNA-analys och fluorescens in situ-hybridisering tilldelade Lopez-Cabrera et al. (1993) CD69-genen till 12p13-p12.

Sancho et al. (2003) analyserade en modell för kollageninducerad artrit hos vildtyp- och Cd69-deficienta möss och fann att Cd69 -/- möss uppvisade en högre incidens och svårighetsgrad av artrit, med förvärrade T- och B-cellars immunresponser mot typ II kollagen. Nivåerna av transforming growth factor-beta-1 (TGFB1; 190180) och TGFB2 (190220), som fungerar som skyddande medel vid kollageninducerad artrit, var reducerade i Cd69 – noll-musens inflammatoriska foci, vilket korrelerade med en ökning av proinflammatoriska cytokiner. Lokal injektion av blockerande anti-TGF-antikroppar ökade artritens svårighetsgrad och mRNA-nivåerna av proinflammatoriska cytokiner hos Cd69-wildtypen men inte hos nollmöss. Sancho et al. (2003) drog slutsatsen att CD69 är en negativ modulator av autoimmun reaktivitet och inflammation genom syntesen av TGFB1, en cytokin som i sin tur nedreglerar produktionen av olika proinflammatoriska mediatorer.

Esplugues et al. (2003) observerade kraftigt minskad tillväxt av MHC klass I-deficienta tumörer hos Cd69 -/- möss jämfört med vildtypmöss. Det förstärkta antitumorsvaret var förknippat med ökad lokal ackumulering av T- och NK-lymfocyter och proinflammatoriska cytokiner samt minskad Tgfb-produktion. Behandling med antikroppar mot NK-celler återställde tumörernas förmåga att växa hos Cd69 -/- möss. En ökad försämring av tumörtillväxten inträffade hos möss som saknade både Cd69 och Rag2 (179616). Esplugues et al. (2003) drog slutsatsen att CD69 är en negativ regulator av antitumörsvar.