OMIM Entry – # 302060 – BARTH SYNDROME; BTHS

TEXT

Ett siffertecken (#) används i denna post eftersom Barths syndrom, även känt som 3-metylglutaconic aciduria typ II (MGCA2), orsakas av en mutation i tafazzin-genen (TAZ; 300394) på kromosom Xq28.

Barths syndrom (BTHS) är en X-bunden sjukdom som konventionellt kännetecknas av dilaterad kardiomyopati (CMD) med endokardfibroelastos (EFE), en övervägande proximal skelettmyopati, tillväxthämning, neutropeni och organisk syrauri, särskilt överskott av 3-metylglutaconsyra. Sjukdomsdrag som är mindre kända är hypertrofisk kardiomyopati, isolerad vänster ventrikulär icke-kompaktering (LVNC), ventrikulär arytmi, motorisk fördröjning, dålig aptit, trötthet och träningsintolerans, hypoglykemi, mjölksyra, hyperammonemi och dramatisk sen upphämtningstillväxt efter tillväxtfördröjning under hela barndomen (sammanfattning av Steward et al., 2010).

För en fenotypisk beskrivning och en diskussion om genetisk heterogenitet av 3-metylglutakonsyrauri, se MGCA typ I (250950).

Barth et al. (1981, 1983) beskrev en stor holländsk stamtavla som visade X-bunden nedärvning av en sjukdom som kännetecknas av dilaterad kardiomyopati, neutropeni, skelettmyopati och onormala mitokondrier. Vid elektronmikroskopi visade mitokondrierna koncentriska, tätt packade cristae och enstaka inklusionskroppar.

Hodgson et al. (1987) trodde att samma sjukdom förekom i den familj de rapporterade där många män i minst 3 generationer och 7 syskonföreningar kopplade via kvinnor dog mellan 3 dagars och 31 månaders ålder av sepsis på grund av agranulocytos eller av hjärtsvikt. Svaghet i skelettmuskulaturen med undantag för extraokulära och bulbära muskler noterades. Granulocytopeni konstaterades redan vid provtagning av navelsträngsblod. Differentieringen i benmärgen var stoppad i myelocytstadiet. Ingen av pojkarna hade någon grov strukturell hjärtmissbildning. Endokardiell fibroelastos dokumenterades hos 2, och hos 1 av dessa visade elektronmikroskopi abnormitet av mitokondrier.

Hodgson et al. (1987) föreslog också att den familj som rapporterades av Neustein et al. (1979) hade samma sjukdom. Neustein et al. (1979) påvisade onormala mitokondrier vid elektronmikroskopisk undersökning av en transvaskulär endomyokardiell biopsi från ett spädbarn med kardiomyopati och kronisk hjärtsvikt. Vid obduktion sågs liknande onormala mitokondrier i skelettmuskulatur, lever och njurar. Hos tre andra män i två syskonfamiljer som är släkt med varandra som första kusiner eller första kusiner i första ledet visade obduktionen endokardiell fibroelastos och, genom elektronmikroskopi, onormala mitokondrier. En heterozygot uppvisade ingen abnormitet vid skelettmuskelbiopsi. Neutropeni hos de drabbade männen har inte nämnts.

Ino et al. (1988) rapporterade fall av dilaterad kardiomyopati, kortväxthet och onormal karnitinmetabolism.

Fixler et al. (1970) beskrev 4 män i 3 syskonskaror, släkt genom kvinnor, med den sammandragna formen av endokardiell fibroelastos, som ofta är förknippad med missbildningar av hjärtat. De drabbade hanarna dog av hjärtsvikt under de första levnadsåren. Lindenbaum et al. (1973) beskrev en brittisk släkt där det fanns 2 hanar över 2 generationer med endokardiell fibroelastos. Propositus och en manlig första kusin till hans mor dog i spädbarnsåldern av ”hjärtproblem”. Obduktioner av båda bekräftade den primära dilaterade typen av endokardiell fibroelastos. Den ena hade inga andra fosterskador, den andra hade en hypoplastisk vänster njure. Flera andra hanar i denna släkt dog före två års ålder. Detta arvsmönster, tillsammans med resultaten från Fixler et al. (1970), tyder på X-bunden överföring. Westwood et al. (1975) beskrev en familj med en stamtavla som överensstämde med X-bunden recessiv nedärvning hos tre hanar i på varandra följande generationer.

Kelley et al. (1989, 1991) utarbetade den kliniska bilden av denna sjukdom på grundval av 7 drabbade pojkar från 5 orelaterade familjer med dilaterad kardiomyopati, tillväxthämning, neutropeni och ihållande förhöjda urinnivåer av 3-metylglutakonat, 3-metylglutarat och 2-etylhydrakrylat. Det kliniska förloppet kännetecknades av allvarlig eller dödlig hjärtsjukdom och återkommande infektioner under spädbarnstiden och den tidiga barndomen men relativ förbättring under senare barndomen. Den initiala presentationen av syndromet varierade från medfödd dilaterad kardiomyopati till infantil kongestiv hjärtsvikt till isolerad neutropeni utan kliniska tecken på hjärtsjukdom. Utsöndringen av 3-metylglutakonat och 3-metylglutarat tycktes vara oberoende av metabolismen av leucin, den förmodade föregångaren till dessa organiska syror. Chitayat et al. (1992) kallade denna form av 3-metylglutakonsyrauri för typ II.

Orstavik et al. (1993) rapporterade 3 familjer med möjlig X-bunden kongestiv kardiomyopati associerad med specifika abnormiteter i mitokondrierna. Hjärtstörningen presenterade sig som endokardiell fibroelastos med neonatal död hos 2 bröder i 1 familj och som hjärtsvikt och död i spädbarnsåldern hos 2 bröder i de andra 2 familjerna. I en familj kan även en morbror till mamman ha drabbats. Pyodermi och neutropeni rapporterades hos 1 av pojkarna. Elektronmikroskopi av hjärtmuskeln visade ett ökat antal mitokondrier och onormala mitokondriella kristallkondensationer och parakristallina inneslutningar i alla syskonskaror.

Ades et al. (1993) studerade en stor australiensisk familj utan kända holländska förfäder där drabbade män under tre generationer hade dilaterad kardiomyopati, kortväxthet och neutropeni. Åldern vid diagnosen varierade från 6 veckor till 10 år, med en maximal registrerad överlevnadsålder på 10 år och 3 månader. Kliniska uppgifter fanns tillgängliga för 6 pojkar, 4 avlidna och 2 levande. Kardiomyopati och progressiv tillväxtsvikt med nedgång i både längd- och vikthastighet över tid var de mest konsekventa kliniska markörerna för sjukdomen. Vissa patienter uppvisade endokardiell fibroelastos. Neutropeni var medfödd och bestående hos 1 pojke, återkommande hos 2 och dokumenterad en gång hos en annan. Skelettmyopati förekom hos tre pojkar och föranleddes av försenad grovmotorisk utveckling eller onormal gång. En pojke hade klinisk perifer neuropati och komplexa neurooftalmologiska tecken, vilket tyder på att den nedre midhjärnan och eventuellt lillhjärnan var inblandade. Ades et al. (1993) noterade att oftalmoplegi är ett känt fynd vid mitokondriella myopatier, men hade inte tidigare rapporterats hos patienter med Barths syndrom. Ytterligare fynd omfattade talipes equinovarus hos två pojkar, varav en av dem också hade mindre ansiktsavvikelser och medfödd pectus excavatum.

Christodoulou et al. (1994) beskrev 6 fall av Barths syndrom från 4 familjer, inklusive 5 patienter som fortfarande levde vid 11 månaders, 2 års, 5,9 års, 6,5 års och 13 års ålder. Författarna noterade att neuromuskulära och kardiovaskulära symtom och svårighetsgraden av infektioner tenderade att förbättras med åldern, medan kortväxtheten kvarstod. Dessutom observerade de myopatiska ansiktsdrag och en nasal kvalitet på talet i sina fall. Avvikelser i organiska syror i urinen och karnitinbrist i plasma var inkonsekventa fynd.

Gedeon et al. (1995) rapporterade en stor australisk familj där manliga spädbarn dog av medfödd dilaterad kardiomyopati. Det fanns en stark familjehistoria av oförklarlig död hos manliga spädbarn under minst fyra generationer i ett mönster som överensstämde med X-bunden recessiv nedärvning. Dödsfallet inträffade alltid i tidig spädbarnsålder, utan att de karakteristiska drag som förknippas med Barths syndrom utvecklades, t.ex. skelettmyopati, kortväxthet och neutropeni. Två av patienterna hade också talipes equinovarus. De drabbade medlemmarna i denna familj ansågs ursprungligen ha en form av dilaterad kardiomyopati, som betecknades CMD3A.

Bleyl et al. (1997) beskrev de kliniska och patologiska fynden i en Utah-familj i 4 generationer där 6 män drabbades av svår X-bunden kardiomyopati. Konsekventa fynd omfattade neonatal debut av ventrikulär dysfunktion som ofta komplicerades av arytmier och hjärtsvikt under det första året. Tillväxthämning sågs hos 4 av patienterna, neutropeni sågs hos 2 och 1 patient hade muskelsvaghet. De elektrokardiografiska fynden var diagnostiska för isolerad icke-kompaktering av vänster ventrikelmyokardiet (LVNC) (Chin et al., 1990). Fetala ekokardiogram som erhölls mellan 24 och 30 veckors graviditet hos 3 av de drabbade männen visade en dilaterad vänster kammare hos 1, men var i övrigt inte diagnostiska för LVNC hos någon av patienterna. Fyra av de drabbade individerna dog under spädbarnstiden, 1 hade hjärtsvikt vid 8 månaders ålder och 1 levde efter hjärttransplantation vid 9 månaders ålder. Hjärtan från de spädbarn som dog eller genomgick transplantation uppvisade dilatation och hypertrofi, med grova, djupa ventrikulära trabekuleringar i vänster kammare och framträdande endokardiell fibroelastos, vilket är karakteristiskt för LVNC. Histologiskt visade myokardiet löst arrangerade fascikler av myocyter, särskilt i de subepikardiella regionerna och mer framträdande i vänster kammare. I vissa ventrikulära myocyter fanns tydligt förlängda mitokondrier. Med hjärttransplantation hade en patient överlevt till en ålder av 7 år vid tidpunkten för rapporten. Med aggressiv medicinsk behandling levde en annan patient vid 14 månaders ålder.

Marziliano et al. (2007) rapporterade en 12-årig pojke med Barths syndrom. Pojken hade vänster ventrikulär icke-kompaktering och dilaterad kardiomyopati, som upptäcktes vid 3 månader, skelettmyopati, återkommande orala aftonsår och cyklisk neutropeni. Vänsterkammarfunktionen förbättrades successivt från 5 års ålder och blev subklinisk och normal. Han presenterade sig vid 11 års ålder med återkommande sår och tecken på myopati, inklusive muskelsvaghet och atrofi. Molekylär analys identifierade en mutation i TAZ-genen (300394.0012) som ärvdes från hans opåverkade mor. Han var också heterozygot för en mutation i LDB3-genen (605906), som är förknippad med vänster ventrikulär icke-kompaktering. Patientens far och bror bar också på LDB3-mutationen och hade tecken på trabekulering av vänster kammare på bilddiagnostik utan dysfunktion. Betydelsen av LDB3-mutationen var oklar.

Hastings et al. (2009) studerade 12 patienter från 10 familjer med mutationsbevisat Barths syndrom (se t.ex. 300394.0006) och observerade likheter i pojkarnas ansiktsdrag. De karakteristiska ansiktsdragen var tydligast i spädbarnsåldern och omfattade en hög och bred panna, runt ansikte med framträdande haka och fylliga kinder, stora öron och djupt placerade ögon. Dragningarna blev mindre tydliga under puberteten och in i vuxen ålder, med förlust av framträdande kinder. Det mest slående kännetecknet var utvecklingen av gynoid statur och fettfördelning under den sena pubertetsperioden av ”catch-up”-tillväxt.

Steward et al. (2010) rapporterade att 6 av 19 brittiska familjer med genetiskt och biokemiskt bevisat Barths syndrom (se t.ex. 300394.0006) hade manlig fosterförlust och dödfödda barn utöver allvarlig neonatal sjukdom eller död. I dessa familjer förekom flera missfall av manliga foster, 9 män var dödfödda och 14 män dog som nyfödda eller spädbarn, men det förekom inga missfall, dödfödda eller barndomsdöden hos kvinnor. BTHS har slutgiltigt påvisats hos 5 män med fetal debut av CMD med eller utan hydrops, endokardiell fibroelastos och/eller icke-kompaktering av vänster kammare. Steward et al. (2010) föreslog att Barths syndrom är en underkänd orsak till manlig fosterdöd.

Thompson et al. (2016) genomförde en multidisciplinär utredning som omfattade 42 patienter med Barths syndrom, inklusive ekokardiografier, testning av muskelstyrka, testning av funktionell träningskapacitet, bedömningar av fysisk aktivitet, analys av kardiolipin, analys av 3-metylglutaconsyra och granskning av genotypdata. Ekokardiografin avslöjade betydande variationer i hjärtats egenskaper. Däremot hade nästan alla patienter betydligt minskad funktionell träningskapacitet. Multivariatanalys avslöjade signifikanta samband mellan kardiolipinkvot och vänsterkammarmassa och mellan kardiolipinkvot och funktionell träningskapacitet.

Kvinnliga bärare

Kvinnliga bärare av BTHS-genen verkar vara friska. Detta kan bero på ett urval mot celler som har den mutanta allelen på den aktiva X-kromosomen. Orstavik et al. (1998) analyserade därför X-kromosominaktivering hos 16 obligatoriska bärare av BTHS från 6 familjer, med hjälp av PCR av en polymorf CAG-upprepning i det första exonet av androgenreceptorgenen (AR; 313700). Ett extremt skevt X-inaktiveringsmönster (lika med eller mer än 95:5), som inte fanns hos 148 kvinnliga kontroller, påvisades hos 6 bärare. Det skeva mönstret hos 2 bärare från 1 familj bekräftades i DNA från odlade fibroblaster. Fem bärare från 2 familjer hade ett skevt mönster, mellan 80:20 och mindre än 95:5, ett mönster som endast återfanns hos 11 av 148 kvinnliga kontroller. Av de 11 bärarna med ett skevt mönster var den inaktiva X-kromosomens föräldraursprung moderligt i alla 7 fall för vilka detta kunde fastställas. I 2 familjer hittades bärare med ett extremt skevt mönster och bärare med ett slumpmässigt mönster. Den skeva X-inaktiveringen hos 11 av 16 bärare är troligen resultatet av ett urval mot celler med den muterade genen på den aktiva X-kromosomen. Eftersom BTHS också uppvisar stor klinisk variation inom familjer är det troligt att ytterligare faktorer påverkar fenotypens uttryck. Sådana faktorer kan också påverka selektionsmekanismen hos bärare.

Barth (2005) uppgav att inga obligatoriska eller genetiskt bevisade kvinnliga bärare hade rapporterats med symtom på sjukdomen, och att överlevnaden hos bärare inte skiljde sig från den allmänna befolkningen.

Reviews

Barth et al. (2004) uppdaterade informationen om Barths syndrom. Efter förutsägelsen att TAZ-genen kodar för en eller flera acyltransferaser (Neuwald, 1997) visade lipidstudier hos patienter med Barths syndrom en brist på kardiolipin, särskilt dess tetralinoleoylform (L4-CL) (Vreken et al., 2000). Brist på L4-CL påvisades senare i en mängd olika vävnader från patienter med Barths syndrom (Schlame et al., 2002), med bestämning i trombocyter eller odlade hudfibroblaster som det mest specifika biokemiska testet. Barths syndrom var det första identifierade medfödda fel i ämnesomsättningen som direkt påverkar kardiolipin, en komponent i det inre mitokondriella membranet som är nödvändig för att elektrontransportkedjan ska fungera korrekt. Barth et al. (2004) fann att vissa patienter med Barths syndrom har brist på docosahexaensyra och arakidonsyra. De påpekade att det ursprungliga intrycket av en enhetligt dödlig infantil sjukdom måste ändras. Åldersfördelningen hos 54 levande patienter varierade från neonat till 49 år och kulminerade kring puberteten. Dödligheten var högst under de fyra första åren. En uppdatering av en familj med drabbade medlemmar i tre på varandra följande generationer och genom slutledning i två tidigare generationer som rapporterats av Barth et al. (1983) har gjorts.

Barth (2005) spårade den medicinska historien om X-bunden kardioskeletal myopati och neutropeni (Barths syndrom) till studier på 1970-talet som antydde ett X-bundet arvsätt för vissa familjer med så kallad endokardiell fibroelastos, en benämning på det pärlvita fibrotiska endokardiet som man ser vid obduktion hos drabbade individer; Denna beskrivande term föll i glömska när tyngdpunkten flyttades till studiet av hjärtats dynamik i och med ekokardiografins intåg, med fokus på dilaterad kardiomyopati. BTHS uppträder vanligen i spädbarnsåldern med ett av följande symtom: bristande tillväxt, främst på grund av dilaterad kardiomyopati, försenade motoriska milstolpar med proximal muskelsvaghet, eller bakterie- och/eller svampinfektioner på grund av neutropeni. Barth (2005) noterade att vissa patienter når vuxen ålder, men att det finns en anmärkningsvärd variabilitet inom familjen. Kardiomyopati och neutropeni är de främsta orsakerna till hög dödlighet, främst under de fem första levnadsåren. Proximal svaghet tycks förekomma från födseln; mild ansiktssvaghet kan observeras, men det finns inga svårigheter med sväljning, ögonrörelser eller ventilation. Muskelsvagheten utvecklas inte och man kan inte gå iväg utan att förlora rörelseförmågan. En mild inlärningssvårighet kan utgöra en del av sjukdomen. Ökad utsöndring av 3-metylglutaconsyra är den mest karakteristiska biokemiska markören för sjukdomen, även om den inte alltid är närvarande. Neutrofilantalet kan variera mellan normalt och noll. Även om det inte längre behövs för diagnosen, visar histokemisk analys av muskelbiopsi oftast en ökning av sarkoplasmatiska fettdroppar på oljeröd-O-färgning, med minimala förändringar av mitokondrier som ses på elektronmikroskopi; hjärtmuskelmitokondrier i BTHS uppvisar grova förändringar i form, storlek och inriktning av cristae.

Cantlay et al. (1999) identifierade 5 obesläktade familjer inom en 7-årsperiod på 1 sjukhus i området Bristol, England, med BTHS. Mutationer i G4.5-genen hittades i samtliga fall (se t.ex. 300394.0006). Författarna ifrågasatte om BTHS är underdiagnostiserat och föreslog att alla manliga spädbarn eller småbarn som presenterar idiopatisk dilaterad kardiomyopati noggrant undersöks för BTHS. De noterade att associerad neutropeni är varierande och att 3-metylglutaconsyrenivåerna i urinen fluktuerar. De förespråkade mutationsanalys, om den finns tillgänglig.

Valianpour et al. (2002) använde högpresterande vätskekromatografi-elektrospraymasspektrometri för att kvantifiera totalt kardiolipin och molekylära subklasser i fibroblaster från 5 patienter med Barths syndrom och jämförde värdena med värdena i en frisk kontrollgrupp och en grupp med andra sjukdomar. Patienter med Barths syndrom hade minskade totala kardiolipiner och kardiolipinsubklasser, särskilt tetralinoleoylkardiolipin. De föreslog användning av detta biokemiska test för diagnos, följt av mutationsanalys.

Steward et al. (2010) uppgav att cirka 160 obesläktade fall var kända i Barth Syndrome Foundations genetiska databas, och noterade att det fanns flera hinder för att fastställa fall: Den relativt lilla ökningen av utsöndringen av organiska syror missas lätt eller kan vara frånvarande, neutropeni kan vara intermittent eller obefintlig, och en viral etiologi för akut CMD antas ofta när CMD ses i kombination med neutropeni, och denna felaktiga diagnos förvärras av den ofta anmärkningsvärda förbättringen av CMD med stigande ålder, vilket till synes bekräftar misstanken om att patienten har återhämtat sig från ett akut viralt angrepp.

Ostman-Smith et al. (1994) beskrev ett fall av typ II X-linked 3-metylglutaconic aciduria hos ett manligt spädbarn som togs in på sjukhus med grov hjärtsvikt vid 3 veckors ålder. En metabolisk orsak till hans dilaterade kardiomyopati misstänktes på grund av att T-vågorna på elektrokardiogrammet uppvisade en ovanlig ”kamelbucklig” form och en progressiv förtjockning av den vänstra kammarväggen med ökande ekogenicitet. Digitalis gav ingen varaktig förbättring och tillskott av L-karnitin var förknippat med en snabb försämring av hjärttillståndet och kan vara kontraindicerat i detta tillstånd. När patienten var döende gav stora doser pantotensyra, en föregångare till koenzym A, en dramatisk och ihållande förbättring av hjärtats funktion och av tillväxten, antalet neutrofila celler, hypokolesterolemi och hyperurikemi, vilket tydde på att begränsad tillgång till koenzym A var den grundläggande patologiska processen i detta tillstånd. Efter 13 månader hade den kliniska förbättringen bibehållits och hjärtmuskelfunktionen var nästan normal. Oral pantothenol, till skillnad från pantotensyra, var inte effektiv. Eftersom den specifika enzymdefekten i denna sjukdom då var okänd, var den föreslagna kostbehandlingen helt empirisk.

Barth et al. (2004) uppgav att tidiga beskrivningar av Barths syndrom hänvisade till ”X-linked endocardial fibroelastosis” (EFE) på grund av den glänsande pärlemoraktiga aspekten av fibrosen i endokardiet som sågs vid obduktion. När metoder för att visualisera hjärtats dynamik in vivo utvecklades blev dock bristen på korrekt kontraktion fokuserad och den beskrivande terminologin ändrades till ”dilaterad kardiomyopati”.

Med hjälp av kopplingsstudier i den stora holländska familjen som rapporterades av Barth et al. (1983) visade Bolhuis et al. (1991) att BTHS-lokuset ligger i Xq28. Flerpunktskopplingsanalysen resulterade i en maximal lod-poäng på 5,24, där DXS305 var den närmaste av de använda markörerna. Bolhuis et al. (1991) kommenterade det stora antalet gener som har kartlagts till Xq28, trots dess relativt lilla fysiska storlek, som uppskattas till 5 till 6 Mb.

I en stor australisk familj där drabbade män i tre generationer hade dilaterad kardiomyopati, kortväxthet och neutropeni, fann Ades et al. (1991, 1993) en maximal lod-poäng på 2,8 vid theta = 0,0 med den polymorfa Xq28-markören DXS52.

I en stor australiensisk familj med X-bunden dilaterad kardiomyopati fann Gedeon et al. (1995) en koppling av sjukdomen till Xq28 och fick lodpoäng på 2,3 vid theta = 0,0 med dinukleotidrepetitionsmarkörer nära DXS15 och vid F8C (300841). Den proximala gränsen för genens placering i denna familj definierades av en rekombinant vid DXS296, medan den distala gränsen inte kunde särskiljas från telomeren.

I en Utah-familj i fyra generationer där drabbade män uppvisade ventrikeldysfunktion under det första levnadsåret, i samband med arytmier, hjärtsvikt, isolerad icke-kompaktering av vänster kammare och tillväxthämning, fann Bleyl et al. (1997) en koppling till kromosom Xq28, och erhöll en maximal lod-poäng på 3,64 (theta = 0) vid DXS52. Rekombinationshändelser begränsade den kritiska regionen till ett intervall på cirka 6,8 Mb distalt till DSX1193.

I en manlig proband från var och en av fyra obesläktade familjer med Barths syndrom, inklusive den stora holländska stamtavla som ursprungligen beskrevs av Barth et al. (1981, 1983) och den stora australiska familj som studerades av Ades et al. (1993), identifierade Bione et al. (1996) 4 olika trunkerande mutationer i G4.5-genen (TAZ; 300394.0001-300394.0004). Mutationerna segregerades med sjukdom i varje familj och hittades inte i normalpopulationen.

D’Adamo et al. (1997) analyserade G4.5-genen hos ytterligare 8 probands med Barths syndrom och identifierade mutationer hos 6 av dem (se t.ex. 300394.0006). De identifierade också en 1-bp-deletion (300394.0005) hos drabbade individer från den stora australiensiska familj som ursprungligen rapporterades av Gedeon et al. (1995) med X-bunden dödlig infantil kardiomyopati, och en missense-mutation (300394.0014) hos 2 obesläktade familjer som diagnostiserats med endokardiell fibroelastos, varav 1 var den familj som tidigare studerats av Lindenbaum et al. (1973). D’Adamo et al. (1997) noterade att de kliniska uppgifterna om patienterna från de tre sistnämnda familjerna var begränsade och att det inte gick att fastställa om andra kännetecken för Barths syndrom förelåg; de föreslog att mutationer i G4.5 genen bör övervägas som en möjlig orsak till infantil CMD som drabbar män, även i avsaknad av typiska tecken på Barths syndrom.

I en Utah-familj i 4 generationer där drabbade män presenterade ventrikeldysfunktion under det första levnadsåret, i samband med arytmier, hjärtsvikt, isolerad icke-kompaktering av vänster kammare och tillväxthämning, identifierade Bleyl et al. (1997) en missense-mutation i G4.5 genen (G197R; 300394.0006) som segregerade med sjukdomen och inte återfanns hos 300 obesläktade kvinnor. Neutropeni sågs hos 2 av patienterna och muskelsvaghet hos 1.

Johnston et al. (1997) utvärderade 14 stamtavlor med Barths syndrom, inklusive de 5 stamtavlor som tidigare studerats av Kelley et al. (1991) och de 4 familjer som ursprungligen rapporterades av Christodoulou et al. (1994), och hittade mutationer i G4.5 genen hos alla, inklusive 5 missense mutationer (se t.ex, 300394.0006), 4 mutationer på skarvplatsen (se t.ex. 300394.0007), 3 deletioner, 1 insättning och 1 nonsensmutation.

I drabbade individer och obligatoriska bärare från fem obesläktade familjer med Barths syndrom som presenterades på ett sjukhus i Bristol, England, under en sjuårsperiod, identifierade Cantlay et al. (1999) mutationer i G4.5-genen (se t.ex. 300394.0006). Författarna föreslog att Barths syndrom kan vara vanligare än vad man tidigare trott och drog slutsatsen att alla unga manliga barn med idiopatisk dilaterad kardiomyopati bör undersökas för underliggande Barths syndrom.

Chen et al. (2002) analyserade G4.5-genen hos 27 japanska patienter med isolerad vänster ventrikulär icke-kompaktering, inklusive 14 familjära fall från 10 familjer och 13 sporadiska fall, och identifierade en mutation på spliceplatsen i 1 familj (300394.0013) som inte hittades hos 100 japanska eller 100 kaukasiska kontroller. Den sistnämnda familjen hade en historia av oförklarlig manlig spädbarnsdöd, med en proband och en avlägsen manlig släkting som vid 2 månaders respektive 3 månaders ålder fick hjärtsvikt. Varken patienten eller några andra familjemedlemmar hade tecken på Barths syndrom såsom tillväxthämning eller skelettmyopati. En genomgång av de G4.5-mutationer som hittills identifierats i 38 rapporterade fall av Barths syndrom och andra kardiomyopatier visade att det inte fanns något samband mellan plats eller typ av mutation och vare sig hjärtfenotyp eller sjukdomens svårighetsgrad.

Schlame och Ren (2006) gav en översikt över den molekylära grunden för Barths syndrom och antydde att den acylspecifika remodelleringen av kardiolipin genom tafazzin främjar strukturell enhetlighet och molekylär symmetri bland kardiolipinmolekylarterna, och att hämning av denna väg leder till förändringar i mitokondriernas arkitektur och funktion.

I de familjer som studerades av Johnston et al. (1997) hittades ingen korrelation mellan lokalisering eller typ av mutation i någon av de kliniska eller laboratorieavvikelser som hör till Barths syndrom, vilket tyder på att ytterligare faktorer modifierar uttrycket av Barths fenotyp. De kliniska historierna för de flesta av de personer som undersöktes av Johnston et al. (1997) hade rapporterats av Kelley et al. (1991) eller Christodoulou et al. (1994). Diagnosen Barths syndrom baserades på triaden dilaterad kardiomyopati, neutropeni och ökad 3-metylglutaconsyrauria hos män.

Xu et al. (2006) genererade homozygota Drosophila-mutanter som inte kunde uttrycka tafazzin i full längd och observerade en 80-procentig minskning av kardiolipin med diversifiering av dess molekylära sammansättning, vilket liknar de förändringar som observeras hos patienter med Barths syndrom. Andra fosfolipider påverkades inte. Flugor med tafazzinmutationen uppvisade minskad rörelseaktivitet, och deras indirekta flygmuskler uppvisade frekventa mitokondriella avvikelser, främst i cristae-membranen. Xu et al. (2006) drog slutsatsen att en brist på tafazzin i full längd är ansvarig för kardiolipinbrist, vilket är en integrerad del av sjukdomsmekanismen och leder till mitokondriell myopati.

Med hjälp av RNA-interferens genererade Acehan et al. (2011) tafazzin-knockdown-möss, det första däggdjursmodellsystemet för Barths syndrom. Tafazzin-deficienta möss utvecklades normalt under de första 2 månaderna, men vid 8 månader vägde de 17 % mindre än kontrollkullkamrater. Tafazzin knockdown resulterade i en dramatisk minskning av tetralinoleoylkardiolipin i hjärt- och skelettmusklerna och ackumulering av monolysokardiolipiner och kardiolipinmolekylära arter med avvikande acylgrupper. Elektronmikroskopi visade patologiska förändringar i mitokondrier, myofibriller och mitokondrionassocierade membran i skelett- och hjärtmuskler. Ingen övergripande effekt sågs på de uppmätta parametrarna för hjärtfunktionen vid 2 månaders ålder hos tafazzinbristande möss, men ekokardiografi och MRT vid 8 månader avslöjade allvarliga kardiella abnormiteter, inklusive dilatation av vänster kammare, minskning av vänsterkammarmassan och depression av fraktionell förkortning och ejektionsfraktion.