Runt 1 800 barn (under 15 år) per år insjuknar i cancer i Tyskland . Chanserna att överleva barncancer har ökat avsevärt under de senaste 30 åren på grund av differentierad diagnostik och utveckling av behandlingsmetoderna. I dag överlever 83 % av alla barncancerpatienter de första fem åren efter diagnosen, vilket är en ökning från 67 % på 1980-talet. En rimlig del av denna utveckling kan tillskrivas framsteg inom cytostatika. De välkända biverkningarna har dock kvarstått. De typiska biverkningarna är illamående och kräkningar. Upplevelser av illamående och kräkningar kan leda till ångest, begränsningar av livskvaliteten och minskad följsamhet till behandlingen. I den föreslagna randomiserade kontrollerade studien kommer effekten av en interventionsteknik som kallas overshadowing på kemoterapirelaterat illamående och kräkningar att undersökas. Dessutom kommer effekten på ångest, följsamhet och livskvalitet att studeras. I följande avsnitt beskrivs begreppen.
Emetogenitet hos cytostatika
Förutom den önskade effekten av tumörminskning påverkar cytostatika ett antal organsystem. Bland andra system stimulerar cytostatika area postrema, ett circumventrikulärt organ som ligger utanför blod-hjärnbarriären, vars stimulering kan leda till kräkningar . Illamående och kräkningar anses av patienterna vara de mest betungande biverkningarna och de vanligaste orsakerna till att behandlingen avbryts. Fysiologiskt sett ökar illamående och kräkningar risken för att utveckla Mallory-Weiss-syndromet. Dessutom kan långvarigt illamående och kräkningar ge upphov till exsykos, orsaka elektrolytobalans och leda till stor viktförlust .
Frekvensen av kemoterapiinducerade kräkningar beror främst på cytostatikanernas emetogena potential. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) klassificerar cytostatika i fyra emetiska riskgrupper. Ett medel med hög nivå ger upphov till emesis hos nästan alla patienter (>90 %), ett medelhögt medel ger upphov till emesis hos 30-90 % av patienterna, ett lågt medel ger upphov till emesis hos 10-30 % av patienterna och ett medel med minimal nivå ger upphov till emesis hos <10 % av patienterna . I tabell 1 presenteras de emetiska riskgrupperna för cytostatika.
Närvaro och kräkningar efter behandling
Kemoterapi-inducerat illamående och/eller kräkningar klassificeras vanligen som akut, fördröjd, förutseende, genombrott eller refraktär . Akut debut inträffar vanligtvis inom några minuter till 1 eller 2 timmar efter infusion och försvinner inom de första 24 timmarna. Fördröjd uppkomst av kräkningar börjar eller kvarstår mer än 24 timmar efter kemoterapibehandlingen. Anticipatoriskt illamående och kräkningar inträffar innan patienterna får sin kemoterapiadministration. Genombrottsemesis inträffar trots profylaktisk behandling och kräver räddningsmedicinering. Refraktär emesis uppstår under efterföljande behandlingscykler när antiemetisk profylax och räddningsbehandlingar har misslyckats i tidigare cykler.
Kemoterapiinducerat illamående och kräkningar skiljer sig från det som vanligtvis upplevs – det varar längre, dess svårighetsgrad varierar från behandling till behandling och det finns en större variation i patientens reaktioner. Till exempel verkar ångest, personlighet och miljö spela en viktig roll. Faktorer som ökar risken för illamående och kräkningar förutom farmakologiska (dosering, medel, varaktighet) är ålder, kön och förväntan på dessa biverkningar .
Initiering och samordning av den emetiska processen är ansvaret för kräkningscentret, en struktur som är belägen i den laterala retikulära formationen i märgen. Afferent input från flera källor, inklusive den högre hjärnstammen och kortikala strukturer, kan initiera den emetiska processen .
Antiemetika
MASCC har publicerat riktlinjer för användning av antiemetika . För vuxna patienter med hög emetisk risk till följd av kemoterapi rekommenderas en kombination av en 5-HT3-receptorantagonist, dexametason och aprepitant före kemoterapi.
För patienter som får kemoterapi med måttlig emetisk risk, som inte innefattar en kombination av antracyklin plus cyklofosfamid, rekommenderas palonosetron plus dexametason för profylax av akut illamående och kräkningar. Patienter som får måttligt emetisk kemoterapi som är känd för att vara förknippad med en betydande förekomst av fördröjt illamående och kräkningar bör få antiemetisk profylax för fördröjd emesis. Ett enda antiemetiskt medel såsom dexametason, en 5-HT3-receptorantagonist eller en dopaminreceptorantagonist, t.ex. metoklopramid, föreslås för profylax hos patienter som får medel med låg emetisk risk. Inget antiemetikum ska administreras för att förebygga fördröjd emesis som induceras av kemoterapi med låg eller minimal emetisk risk. MASCC beskriver att det bästa tillvägagångssättet för förutseende emesis är bästa möjliga kontroll av akut och fördröjd emesis. I riktlinjerna för kemoterapiinducerad prevention av illamående och kräkningar vid hög och måttlig risk hos barn anges att alla patienter bör få antiemetisk profylax med en kombination av en 5-HT3-receptorantagonist och dexametason. Det finns för närvarande inga lämpliga studier tillgängliga för förebyggande av fördröjt anticiperande illamående och kräkningar (ANV) eller för förebyggande av illamående och kräkningar efter kemoterapi med minimal och låg emetisk risk hos barn. Det finns därför ingen formell rekommendation. MASCC föreslår att barn ska behandlas på samma sätt som vuxna som får kemoterapi med lämpliga doser. Denna begränsade nivå av standardisering kan leda till vitt skilda antiemetiska strategier i olika centra. MASCC:s rekommendationer liknar dock till exempel dem som ges i protokollet för en av de största terapi-optimeringsstudierna i världen , för akut lymfatisk leukemi.
Ihbe-Heffinger och kollegor observerade att majoriteten av deras vuxna patienter (64,4 %) upplevde illamående och kräkningar, trots att de tog profylaktisk medicinering . Fler patienter upplevde fördröjd än akut illamående och kräkningar (60,7 % jämfört med 32,8 %), och fler patienter rapporterade illamående än kräkningar (62,5 % jämfört med 26 %). Författarna drog slutsatsen att antiemetiska läkemedel kunde kontrollera akut snarare än fördröjd emesis och borde åstadkomma en minskning av frekvensen av kräkningar men inte av episoder av illamående.
Förväntande illamående och emesis
Som redan nämnts upplever många cancerpatienter inte bara biverkningarna av illamående och emesis efter infusionen av kemoterapeutiska läkemedel, utan även före behandlingen . Dessa symtom är kända som ANV. Incidensen varierar mellan 18 och 57 % och illamående är vanligare än kräkningar . De rapporterade frekvenserna varierar kraftigt mellan olika studier. Morrow och medarbetare fann i sin metaanalys av 35 studier en genomsnittlig prevalens på 29 % för vuxna och pediatriska patienter . Trots modern antiemetisk behandling förekommer ANV fortfarande i 25-30 % av fallen .
Etiologin för ANV kan förklaras av klassisk konditionering som fastställdes av Pavlov (1849-1936). Under konditionering lär sig en organism att associera ett inledande neutralt stimulus (det konditionerade stimuluset) med ett biologiskt relevant stimulus (det okonditionerade stimuluset). Genom att para ihop ett konditionerat stimulus med ett okonditionerat stimulus i förvärvsfasen kommer det konditionerade stimuluset att framkalla ett konditionerat svar som vanligen liknar det svar som framkallas av det okonditionerade stimulus .
Det kontextuella stimulet i klinikmiljön, t.ex. lukten, ljuden och åsynen av byggnaden, fungerar som ett konditionerat stimulus som associeras med det okonditionerade stimulus som kemoterapibehandlingen utgör. Efter en eller flera betingade kopplingar (kemoterapiinfusioner) kan patienten utveckla den betingade reaktionen illamående och/eller kräkningar redan före nästa behandling bara genom att se infusionen, träffa samma kliniker eller redan när han eller hon återvänder till kliniken .
Som Hickok och kollegor har visat, överensstämmer utvecklingen av ANV med kemoterapiläkemedlets emetogenicitet . Utöver detta visade Tyc och kollegor att förekomsten av ANV är positivt korrelerad med svårighetsgraden av kräkningar (intensitet, frekvens, varaktighet) och antalet cellgiftscykler (konditioneringsförsök) . ANV är dessutom omvänt korrelerat med patientens ålder, enligt Morrow .
ANV förekommer även i djurmodeller. Limebeer och medarbetare observerar att råttor, även om de inte kräks, uppvisar en distinkt gapreaktion när de utsätts för en toxinparadig smaklösning . Efter flera parningar framkallar de kontextuella signalerna ett betingat tillstånd av illamående hos råttor.
Livskvalitet
Livskvalitet definieras som en hälsorelaterad flerdimensionell konstruktion som innefattar fysiska, känslomässiga, mentala, sociala och beteendemässiga komponenter av välbefinnande och funktion ur patienternas respektive observatörernas synvinkel.
Calaminus och kollegor fann att patienter som överlevt barncancer uppskattar sin livskvalitet till att vara lika bra som den hos friska barn i samma ålder . De olika aspekterna av livskvalitet bedöms dock på olika sätt inom de olika onkologiska områdena. Till exempel visar barn med solida tumörer mindre försämring än barn med leukemi; man skulle därför kunna anta att en diagnos vid ung ålder och en längre period av beroende av familjestöd, isolering från kamratgrupper och fördröjd självständighet kan återspeglas i detta resultat .
I tidigare studier uppskattas ett inflytande av illamående och kräkningar på cancerpatienters livskvalitet .
Som Akechi och kollegor visade, påverkade närvaron av förväntat illamående på ett signifikant sätt de flesta domäner av patienternas livskvalitet . Denna påverkan bibehålls när man kontrollerar för ålder, kön, prestationsstatus och psykologisk ångest.
Angslan
State anxiety (i motsats till trait anxiety) definieras som en känslomässig process som kännetecknas av upphetsning, oro, nervositet, inre oro och rädsla för framtida händelser. Tillståndsångest varierar i intensitet, tid och situation . Ångest är resultatet av hot som uppfattas som okontrollerbara eller oundvikliga .
Statlig ångest är förknippad med förekomst och svårighetsgrad av kräkningar efter behandling och varierar omvänt med kemoterapiregimens emetiska potential . Detta kontraintuitiva resultat kan förklaras av att psykologiska faktorer är relevanta för upplevelsen av kräkningar efter behandling för regimer med låg till måttlig emetisk potential, medan deras inverkan kan vara minskad eller minimal för regimer med hög emetisk potential.
Statlig ångest kan främja utvecklingen av ANV eftersom den underlättar klassisk konditionering av förväntade reaktioner . En genomgång av Andrykowski som omfattade 12 studier visade blandade resultat . Förhållandet mellan ångest och ANV verkar oklart.
En studie med barncancerpatienter fann inga signifikanta skillnader i ångestvärden mellan patienterna, oavsett om de upplever ANV eller inte.
Compliance/adherence
Compliance definierades tidigare som viljan att följa medicinska råd. Förståelsen av patientens roll har dock förändrats under de senaste decennierna. Som en följd av detta används begreppet följsamhet allt oftare i stället för compliance. Följsamhet uttrycker en aktiv patientroll i syfte att skapa ett samarbete baserat på överenskommelser mellan läkare och patienter som bör leda till att behandlingsregimer bibehålls . I litteraturen används följsamhet fortfarande synonymt med följsamhet. Orsaker till icke-adhärent beteende visas i tabell 2.
Prediktorer för adherent beteende från barncancerpatienter som nämns i översikten av Tebbi är tillämpningssättet, tillfredsställelse med det medicinska utbudet, inre tro på kontroll och ålder . Ungdomar uppvisade ofta ett icke följsamt beteende. Faktorer som kön, föräldrarnas inkomst eller familjestatus hade ingen påverkan på följsamhet.
Följsamhet är viktigt för att behandlingen ska lyckas. En låg grad av följsamhet visar sig leda till ökad dödlighet .
Overshadowing
Fenomenet overshadowing observerades först av Pavlov . När två eller flera stimuli är närvarande ger det mer framträdande av dem en starkare reaktion än det andra. Närvaron av det mer framträdande elementet anses ofta begränsa förvärvet av associativ styrka av det mindre framträdande elementet .
Pavlov förklarade det på följande sätt: Om man överför överskuggningsparadigmet till kemoterapiprocesser kan ett framträdande stimulus som presenteras under en läkemedelsinfusion överskugga effekterna av det mindre framträdande (läkarens vita rock). Den betingade respons som framkallas av det mindre framträdande stimulet försvagas genom överskuggningselementet. Denna försvagning förhindrar utvecklingen av ANV . Enligt Garcia och Koelling blir smaker mer förknippade med stimuli som orsakar illamående och kräkningar ; de är mer framträdande än andra sensationella upplevda stimuli.
En undersökning av den psykologiska, medicinska och omvårdnadslitteraturen i PubMed för överskuggningsproceduren, även känd som scapegoat-tekniken från klassisk konditionering, avslöjade ett sammanlagt antal 124 fynd (se sökstrategi i tabell 3). Majoriteten av studierna ägnar sig åt grundläggande forskning om överskuggning; till exempel de involverade hjärnfunktionerna under associativ inlärning.
En begränsad sökning med inriktning på cancer leder till fyra artiklar om scapegoat-effekten på matavversion från cancerpatienter , medan två artiklar tar hänsyn till överskuggningseffekten på konditionerat illamående. Av dessa beskriver endast en en undersökning bland barncancerpatienter . Vid genomgång av referenslistorna för dessa artiklar tillkom inga tidigare obeaktade publikationer.
Broberg och Bernstein använde en scapegoat-teknik för att förhindra matavversion hos barn som genomgick kemoterapi . Patienterna fick godis (Lifesavers med kokos och root beer) mellan intag av en måltid och administrering av kemoterapi. Barn som fick godiset, som fungerade som syndabock, var dubbelt så benägna att äta någon del av en framtida testmåltid.
Stockhorst och kollegor undersökte 16 vuxna cancerpatienter med ett överskuggningsprotokoll som använde framträdande drycker för att förhindra föregripande illamående och kräkningar. Experimentgruppen (n = 8) fick framträdande drycker före administrering av läkemedelsinfusioner genom två cykler av kemoterapi, medan kontrollgruppen fick vatten. Under den tredje cykeln av kemoterapi fick alla patienter vatten. Patienter som fick en överskuggande behandling utvecklade inte anticiperande illamående, medan två patienter i kontrollgruppen gjorde det. Dessutom tenderade överskuggning att ändra förekomsten av illamående efter behandlingen: det inträffade senare och varade kortare tid. Resultaten är inte statistiskt signifikanta på grund av en ganska liten urvalsstorlek; de antyder bara tendenser.
I en pilotstudie vid vår medicinska klinik anpassade Görges Stockhorst och kollegors studiedesign för den pediatriska miljön (n = 30), där överskuggning visade sig vara effektiv . Ingen patient i överskuggningsgruppen (n = 15) utvecklade föregripande illamående, jämfört med 13 patienter i kontrollgruppen. Dessutom minskade överskuggning förekomsten av samtidiga symtom som ångest, icke följsamt beteende och påverkat välbefinnande. Överskuggning verkade också minska intensiteten av illamående efter behandlingen. Den delvis otillräckliga genomförbarheten hos den använda interventionstekniken ledde dock till rekryteringsproblem. Detta problem kan ha påverkat resultaten i riktning mot en överskattning av interventionseffekten. Sådana hot mot validiteten måste undvikas i den aktuella studien. Dessutom ökar en minskning av interventionens komplexitet chanserna till implementering i den dagliga kliniska rutinen.
Studiens mål
Syftet med denna studie var att verifiera effekten av en optimerad överskuggningsteknik på ANV (primära målpunkter) och att ytterligare undersöka interventionseffekten på illamående och kräkningar efter behandling (sekundära målpunkter). Delmålen var att undersöka överskuggningseffekten på patienternas livskvalitet, tillståndsångest och följsamhet, att kartlägga förhållandet mellan prevalensen av efterbehandling och ANV samt att fastställa överskuggningsbehandlingens tillämpbarhet i sjukhusets dagliga rutin.