Effekten av bredden på fördelningen av röda blodkroppar på framtida risk för cancer och dödlighet av samtliga orsaker bland cancerpatienter - Tromsø-studien | SG Web

Den röda blodkropparnas fördelningsbredd (RDW) har nyligen förknippats med risken för hjärt- och kärlsjukdomar och dödlighet av samtliga orsaker.1,2 De bakomliggande mekanismerna är fortfarande olösta, men höga nivåer av RDW kan orsakas av inflammation eller dålig näringsstatus.3 Inflammation och undernäring är kända riskfaktorer för cancer, och kronisk inflammation kan leda till cancer i flera organ.4,5

Nyligen genomförda fall-kontrollstudier har visat samband mellan RDW och tjocktarmscancer och malign gallvägsobstruktion.6,7 Dessutom har RDW visat sig förutsäga cancer hos patienter med oavsiktlig viktnedgång och vara förknippad med dålig prognos hos patienter med lungcancer och multipelt myelom.8-10 Eftersom aktiv malignitet åtföljs av ett långvarigt inflammatoriskt svar och inflammatoriska processer påverkar RDW,3,5,11 gör den retrospektiva utformningen av dessa tidigare studier det omöjligt att avgöra om hög RDW har ett orsakssamband med cancerutveckling. Eftersom det finns begränsad kunskap om sambandet mellan hög RDW och framtida cancerutveckling eller sjukdomsaktivitet utförde vi därför en stor prospektiv befolkningsbaserad studie för att bedöma RDW:s inverkan på framtida risk för insjuknande i cancer, cancerstadium och dödlighet bland cancerpatienter.

Deltagarna rekryterades från den fjärde undersökningen i Tromsø-studien som genomfördes 1994-95. En detaljerad beskrivning av studiens utformning och population har publicerats på annat håll.12 Den regionala kommittén för medicinsk och hälsorelaterad forskningsetik godkände studien, och alla 25 383 inkluderade försökspersoner gav sitt skriftliga samtycke till att delta. Baslinjeinformation samlades in genom självadministrerade frågeformulär, blodprover och en fysisk undersökning.1 Incidentell cancerdiagnos, grad och plats samt dödlighet bland cancerpatienterna registrerades från och med inskrivningsdatum till och med slutet av uppföljningen den 31 december 2010. Alla cancerdiagnoser i den norska befolkningen registreras i Norges cancerregister, och information om cancer i kohorten erhölls genom koppling till cancerregistret med hjälp av ett unikt 11-siffrigt personligt identifieringsnummer. I en nyligen genomförd utvärdering av datakvaliteten hade Norges cancerregister en fullständighet på 98,8 %, och 94 % av fallen var histologiskt verifierade.13 Information om dödlighet erhölls genom koppling till det nationella dödsorsaksregistret vid Norges statistiska centralbyrå.

Statistiska analyser utfördes med STATA, version 13 (Stata corporation, College Station, TX, USA). För analyser av sambandet mellan RDW och cancer beräknades persontid för uppföljning från inskrivningsdatum till det datum då cancer diagnostiserades för första gången, till det datum då deltagaren avled eller flyttade från Tromsø kommun, eller till slutet av studieperioden, beroende på vilket som inträffade först. Cox proportionella riskregressionsmodeller användes för att få fram råa, könsjusterade och multivariabla justerade hazardkvoter (HR) med 95 % konfidensintervall (CI) för insjuknande i cancer beroende på RDW-nivåer. Den lägsta RDW-kvartilen användes som referenskategori i Cox-modellerna och ålder användes som tidsskala. I den multivariabla modellen ingick BMI, rökning, antal vita blodkroppar och hemoglobin.

För analys av sambandet mellan RDW och dödlighet av alla orsaker bland cancerpatienter beräknades persontid från datumet för cancerdiagnosen till dödsdatum, datum för migration eller slutet av studieperioden. De tre lägre RDW-kvartilerna slogs samman och användes som referenskategori i mortalitetsanalysen.

Totalt fick 1 191 män och 1 114 kvinnor diagnosen cancer under 332 575 personår av uppföljning (median 15,7 år). De genomsnittliga RDW-nivåerna var 12,8 % för män och 12,9 % för kvinnor. På vårt sjukhuslaboratorium är referensintervallet för RDW 11,7-14,5 %. Vi har tidigare publicerat uppgifter om baslinjegenskaper över olika kategorier av RDW.2 Ålder, antal vita blodkroppar, andelen rökare och personer med anemi ökade med högre kategorier av RDW, medan hemoglobinkoncentrationen minskade. Andelen personer med anemi, definierat som hemoglobinnivåer <12,0 g/dL hos kvinnor och <13,0 g/dL hos män, var högre hos kvinnor än hos män i alla RDW-kategorier, medan andelen rökare uppvisade en mer uttalad ökning över RDW-kvartilerna hos män än hos kvinnor.

Den multivariabelt justerade cancerrisken var 30 % högre hos män i den högsta jämfört med den lägsta RDW-kvartilen (HR 1,30, 95 % KI 1,07-1,59) (tabell 1), och män med RDW över den 95:e percentilen (RDW ≥14,3 %) hade en 83 % högre cancerrisk (HR 1,83, 95 % KI 1,43-2,22). Uppenbarligen fanns det inget signifikant samband mellan RDW och cancerrisken hos kvinnor (HR övre kontra nedre kvartilen: 1,09, 95 % KI 0,91-1,31) (tabell 1). Stratifiering av kvinnor efter ålder (≥55 år) visade dock att kvinnor i postmenopausal ålder hade en liknande risk för insjuknande i cancer som män i samma åldersgrupp. Kvinnor över 55 år i den högsta RDW-kvartilen hade en 22 % högre risk för insjuknande i cancer än kvinnor i de tre lägre kvartilerna (HR 1,22, 95 % CI 1,02-1,45) (data visas inte).

Det fanns ett samband mellan hög RDW och ökad risk för regional och distal metastasering vid diagnostillfället hos män och kvinnor i postmenopausal ålder (tabell 2). Hos män var en ökning av RDW med 1 % förknippad med en 21 % ökad risk för regional cancerspridning (HR 1,21, 95 % CI 1,11-1,33) och en 19 % ökad risk för distal metastasering (HR 1,19, 95 % CI 1,06-1,33) efter multivariabel justering (data visas inte). Riskuppskattningarna var i huvudsak likartade hos kvinnor.

I genomsnitt följdes cancerpatienter upp till 3,9 år efter den första cancerdiagnosen (intervall 1 dag till 15 år). Sambandet mellan RDW och död efter cancerdiagnos visas i tabell 3. Under denna period dog 500 (46 %) kvinnliga och 590 (51 %) manliga patienter. Manliga cancerpatienter inom den högsta RDW-kvartilen hade 25 % högre risk att dö under uppföljningen än män i de tre lägre kvartilerna (HR 1,25, 95 % CI 1,05-1,49) efter multivariabel justering. Sambandet mellan RDW och dödlighet försvann efter ytterligare justering för avancerat cancerstadium vid diagnos (HR kvartil 4 jämfört med kvartil 1-3: 1,09, 95 % KI 0,91-1,30). Det fanns en liknande trend bland kvinnor, även om riskuppskattningen inte var statistiskt signifikant (HR kvartil 4 jämfört med kvartil 1-3: 1,18, 95 % CI 0,97-1,43).

Våra resultat stöds delvis av tidigare studier om sambandet mellan RDW och cancer.6-9 I en fall-kontrollstudie var RDW högre hos 225 patienter med tjocktarmscancer jämfört med 494 cancerfria kontroller,6 och rapporterades vara ett användbart verktyg för att skilja mellan benigna och maligna orsaker till gallvägsobstruktion.7 Eftersom ockult cancer kan påverka RDW genom låggradig inflammation exkluderade vi 131 deltagare som diagnostiserades med cancer inom ett år efter inklusionsdatumet, vilket resulterade i en genomsnittlig tid från inklusion till diagnos på 9 år. Vidare utfördes en känslighetsanalys genom att förlänga uteslutningsintervallet från ett till två år från inklusion i studien till cancerdiagnos (vilket exkluderade ytterligare 127 försökspersoner) utan att riskuppskattningarna för cancer genom RDW påverkades. Att dessutom lägga till tiden från baslinjen till cancerdiagnosen som en extra justeringsvariabel förändrade inte resultaten. Våra resultat visar således på en tydlig tidsmässig sekvens mellan exponering (RDW) och utfall (insjuknande i cancer).

Men medan det inte fanns något samband mellan RDW och cancer bland kvinnor yngre än 55 år, hade kvinnor äldre än 55 år en liknande risk som män. Förekomsten av järnbristanemi är högre hos kvinnor före klimakteriet än hos kvinnor efter klimakteriet,14 och RDW har ett starkt samband med järnbristanemi.15 Inom den högsta RDW-kvartilen i vår kohort hade 22 % av kvinnorna yngre än 55 år anemi, medan motsvarande andel var 7 % hos äldre kvinnor. Stratifiering av kohorten enligt anemistatus och justering för hemoglobinkoncentration påverkade inte heller riskskattningarna för cancer enligt RDW (data visas inte). Våra resultat tyder på att anemi, och järnbrist i synnerhet, troligen inte är den underliggande kopplingen mellan hög RDW och cancerrisk. Vi föreslår att andra mekanismer än anemi och järnbrist utan anemi, t.ex. försämrat hälsotillstånd med efterföljande låggradig inflammation, kan koppla hög RDW till cancerrisk. Alternativt kan endogena könshormoner skydda premenopausala kvinnor från risken för cancer bland dem med hög RDW.

RDW var förknippat med avancerat cancerstadium och försämrad prognos bland cancerpatienter i vår studie. Följaktligen var förhöjt RDW förknippat med mer avancerad cancer och sämre prognos i en studie av 146 patienter med multipelt myelom,10 och en korrelation hittades mellan förhöjt RDW, cancerstadium och prognos bland lungcancerpatienter.9 I den aktuella studien försvagades det uppenbara sambandet mellan RDW och mortalitet hos cancerpatienter väsentligt efter justering för regional och distal metastasering vid cancerdiagnosen. Dessa resultat tyder på att sambandet mellan hög RDW och cancerrelaterad dödlighet kan förklaras av sambandet mellan hög RDW och mer avancerade cancerstadier vid diagnosen.

Vi fann ett dosberoende samband mellan RDW och framtida risk för cancer hos män och kvinnor i postmenopausal ålder. Det uppenbara sambandet mellan RDW och falldödlighet försvann efter justering för cancerstadium, vilket tyder på att sambandet förklaras av RDW:s förmåga att förutsäga avancerad cancer. Ytterligare studier är motiverade för att bekräfta våra ursprungliga resultat och för att utforska den underliggande mekanismen eller mekanismerna.