Sjukdomar i jonkanaler (kanalopatier) identifieras allt oftare, vilket gör detta till ett snabbt växande område inom neurologin. Jonkanalernas funktion kan styras av förändringar i spänning (spänningsstyrda), kemisk interaktion (ligandstyrda) eller av mekaniska störningar. De första sjukdomarna som erkändes som kanalopatier var de spänningsstyrda kanalopatier som orsakar ärftliga muskelsjukdomar: icke-dystrofisk myotoni och familjär periodisk förlamning. Paramyotonia congenita beror på mutationer i den gen som kodar för α1-underenheten av natriumkanalen, medan Thomsens sjukdom (autosomalt dominant myotonia congenita) och Beckers sjukdom (autosomalt recessiv myotonia congenita) är alleliska sjukdomar som är förknippade med mutationer i en gen som kodar för skelettmuskelns kloridkanal. Familjär hyperkalaemisk periodisk paralys beror på mutationer i samma gen för natriumkanalen som den som påverkas vid paramyotonia congenita, medan familjär hypokalaemisk periodisk paralys beror på mutationer i den gen som kodar för α1-underenheten av en kalciumkanal i skelettmuskulaturen.1
Det första beviset på att kanalopatier kan påverka såväl nerver som muskler kom 1995, då forskare upptäckte att episodisk ataxi typ 1, en sällsynt autosomalt dominant sjukdom, beror på mutationer i en av kaliumkanalens gener.2 Försämringen av kaliumkanalens funktion, som normalt begränsar nervens excitabilitet, resulterar i den krusning av musklerna (myokymia) i ansikte och lemmar som ses i denna sjukdom. Episodisk ataxi typ 2, som också är autosomalt dominant, är inte förknippad med myokymi men svarar dramatiskt på acetazolamid, en oväntad egenskap som den delar med många kanalopatier. Misstanken att även detta kan vara en kanalopati bekräftades när mutationer i en gen som kodar för α1-underenheten av en hjärnspecifik kalciumkanal hittades.3 Mutationer i samma gen kan också orsaka familjär hemiplegisk migrän och spinocerebellär degeneration typ 6.4 Det är oklart hur olika mutationer i samma gen kan ge upphov till så olika fenotyper. När det gäller myotonia congenita och familjär hyperekplexi kan punktmutationer i samma gen leda till antingen autosomalt recessivt eller dominant arv.
Ligand gated channelopathies som nyligen har beskrivits är bland annat familjär startle disease, som beror på på grund av på grund av mutationer i α1-underenheten av glycinreceptorn, och dominant nattlig frontallobsepilepsi, som beror på mutationer i α4-underenheten av nikotinacetylkolinreceptorn.5,6 En gen för familjär paroxysmal choreoathetos har kartlagts till en region på kromosom 1p där ett kluster av kaliumkanalgener finns.7
Kanalopatier kan vara förvärvade såväl som ärftliga. Till de erkända orsakerna hör toxiner och autoimmuna fenomen. Det marina toxinet ciguatoxin, som kontaminerar fisk och skaldjur, är en potent natriumkanalblockerare som orsakar ett snabbt insättande av domningar, intensiv parestesi och dysaestesi samt muskelsvaghet8 . Antikroppar mot perifera nervers kaliumkanaler kan leda till neuromyotoni (Isaacs syndrom).9 Lambert-Eaton-myasteni, som i 60 % av fallen är förknippad med småcellig lungcancer, orsakas av autoantikroppar riktade mot en presynaptisk kalciumkanal vid den neuromuskulära korsningen och mot flera kalciumkanaler som uttrycks av lungcancerceller.10 De neurofysiologiska avvikelser som ses vid Guillain-Barrés syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati och multipel skleros, som traditionellt anses vara resultatet av demyelinisering, skulle också kunna förklaras av natriumkanaldysfunktion. Den övergående karaktären hos vissa symtom vid multipel skleros och den snabba återhämtning som ibland ses vid multipel skleros och Guillain-Barrés syndrom är mer förenliga med en tillfällig kanalopati som förmedlas av antikroppar än med en längre process av demyelinisering och remyelinisering. Faktum är att cerebrospinalvätska från patienter med Guillain-Barrés syndrom eller kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati faktiskt orsakar en övergående minskning av neuronala natriumströmmar.11,12
Alla dessa kanalopatier har förvånansvärt liknande kliniska drag. Typiskt är paroxysmala attacker av förlamning, myotoni, migrän och ataxi som utlöses av fysiologiska påfrestningar. En kanalopati kan orsaka en onormal funktionsökning (t.ex. myokymi, myotoni och epilepsi) eller en onormal funktionsförlust (t.ex. svaghet eller domningar) beroende på om förlusten av kanalfunktionen leder till överdriven excitabilitet i membranen eller till otillräcklig excitabilitet i membranen.
Ionkanaler består av flera underenheter, var och en med mycket likartad struktur men med olika elektrofysiologiska egenskaper. De olika neuronala uttrycken och kombinationen av dessa underenheter till komplex ger upphov till en enorm mångfald i jonkanalernas egenskaper och fördelning, vilket återspeglas i de olika sjukdomar som utgör de neurologiska kanalopatierna. Många av kanalopatierna reagerar på ett förutsägbart sätt på membranstabiliserande läkemedel som mexilitin och acetazolamid. Jonkanalernas neuronspecificitet ger möjlighet till riktad läkemedelsbehandling i likhet med de selektiva receptoragonister och -antagonister som för närvarande finns tillgängliga: 3,4-diaminopyridin, en kaliumkanalblockerare, kan lindra symtomen hos patienter med Lambert-Eatons syndrom och förbättra benstyrkan hos patienter med multipel skleros.13,14 Specifika kanalmodulerande läkemedel utvecklas för närvarande för migrän, kronisk smärta och hjärtrytmrubbningar, och dessa kan vara användbara för neurologiska kanalopatier.