ARTICLES
Retrocollis, anterocollis eller huvudtremor kan förutsäga spridningen av dystoniska rörelser vid primär cervikal dystoni
Retrocolis, anterocolis ou tremor cefálico podem predizer a progressão dos movimentos distônicos em pacientes com distonia cervical primária
Clecio Godeiro-Junior; Andre Carvalho Felício; Patrícia Maria de Carvalho Aguiar; Vanderci Borges, Sonia Maria Azevedo Silva; Henrique Ballalai Ferraz
Movement Disorders Unit, Department of Neurology and Neurosurgery, Federal University of São Paulo, São Paulo SP, Brazil
ABSTRACT
Bakgrund och syfte: Få studier har försökt utveckla kliniska prediktorer för cervikal dystoni (CD) med sikte på progression av den dystona rörelsen.
METOD: Vi utvärderade retrospektivt 73 patienter med primär CD som genomgick behandling med botulinumtoxin typ-A (BTX-A). Patienterna samlades i två grupper enligt spridningen av dystoni under uppföljningen: spridande och icke-spridande CD. Vi utförde en binär logistisk regressionsmodell med spridning av cervikal dystoni som beroende variabel i syfte att hitta kovariater som ökar risken för spridning.
RESULTAT: Vår logistiska regressionsmodell fann följande kovariater och deras respektive riskkvoter: sjukdomstid >18,5 månader=2,4, retrocollis=1,9, anterocollis=1,8, head tremor=1,6.
KONKLUSION: Sjukdomstid >18,5 månader, retrocollis, anterocollis och huvudtremor kan förutsäga spridning av dystoniska rörelser till andra delar av kroppen hos CD-patienter.
Nyckelord: cervikal dystoni, progression, retrocollis, anterocollis, huvudtremor.
RESUMÉ
INTRODUÇÃO: Få studier utvärderar kliniska prediktorer för dystonisk rörelseutveckling utanför halsregionen hos patienter med primär cervikal dystoni (CD).
METODER: Vi utvärderade retrospektivt 73 patienter med primär CD som hade behandlats med botulinumtoxin typ A (BTX-A). Patienterna delades in i två grupper beroende på om CD hade utvecklats till andra delar av kroppen eller inte. Vi tillämpade en binär logistisk regressionsmodell med dystoniutveckling som beroende variabel i syfte att identifiera samvariabler som ökade risken för utveckling.
RESULTAT: Den logistiska regressionsmodellen identifierade följande samvariabler som prediktorer för progression och deras respektive riskkvoter: sjukdomslängd >18,5 månader=2,4, retrokolys=1,9, anterokolys=1,8, cefalisk tremor=1,6.
KONKLUSION: Sjukdomstid >18,5 månader, retrokolis, anterokolis och cefalisk tremor kan förutsäga progression av dystoniska rörelser till andra kroppsregioner hos patienter med primär CD.
Nyckelord: cervikal dystoni, progression, retrocolis, anterocolis, cephalic tremor.
Kliniska studier av dystoni har visat att det finns ett samband mellan ålder vid symtomdebut, drabbad kroppsregion vid debut och sjukdomsprogression1,2. Den naturliga utvecklingen av cervikal dystoni (CD) är oklar. Majoriteten av patienterna försämras under de första fem åren, blir statiska under de följande fem åren och tenderar sedan att förbättras något3. Ett viktigt problem är därför spridningen av CD till andra kroppsdelar. Tidigare studier som utvärderat kliniska och demografiska egenskaper hos patienter med CD kunde inte påvisa förutsägbara variabler för risken för CD-progression4-8.
Tsui scale score har varit det mest använda instrumentet som utvecklats för att följa upp patienter med CD som genomgår behandling med Botulinumtoxin typ-A (BTX-A). De parametrar som utvärderas med hjälp av denna skala är amplitud och varaktighet av ihållande rörelser, axelhöjning, smärta och huvudtremor. Poängen sträcker sig från 0 till 259. Tyvärr kan detta instrument inte användas för att förutsäga CD:s naturliga utveckling.
Syftet med vår studie var att hitta kliniska och epidemiologiska prediktorer för att CD ska sprida sig till andra delar av kroppen.
METOD
Vi analyserade retrospektivt 184 journaler med patienter med CD som genomgick medicinsk behandling med BTX-A vid enheten för rörelsestörningar vid vår institution mellan 1990 och 2007.
Vi definierade CD som primär, när det inte fanns några bevis i anamnesen, vid klinisk och neurologisk undersökning eller vid laboratorieundersökningar på någon identifierbar orsak till dystonin, och sekundär, när orsaken till dystonin kunde identifieras, t.ex. anoxi, centralt (hjärnan och ryggmärgen) eller perifert trauma, perifer neuropati, infektion, metabolisk sjukdom, tidigare användning av neuroleptika eller när den var förknippad med annan neurodegenerativ sjukdom, t.ex. atypisk parkinsonism eller Huntingtons sjukdom.
Vi identifierade 73 patienter med primär CD och granskade deras medicinska journal för olika demografiska och kliniska egenskaper. Vi klassificerade patienterna enligt kön, ålder vid insjuknandet, familjehistoria av CD och Tsui-skalans poäng vid den första medicinska utvärderingen. Detaljer om dystoniska rörelser vid den första medicinska utvärderingen granskades: torticollis, anterocollis, retrocollis, laterocollis, huvudtremor och smärta. Vi tog endast hänsyn till dystonisk huvudskräck med positiv antagonistisk geste och inte överlappande essentiell huvudskräck.
Patienterna delades enligt spridningen av dystoni under uppföljningen in i två grupper: spridande och icke-spridande CD. Vi ansåg att CD spreds när den dystona rörelsen utvidgades till en annan kroppsregion utanför den cervikala regionen. Mönstret för progression omfattade följande dystoniska subtyper: blefarospasm, Meige-syndrom, dystoni i nedre eller övre extremiteter, hemidystoni, multifokal eller generaliserad dystoni.
Statistisk analys för kontinuerliga variabler och jämförelser mellan undergrupper utfördes med Student t-test (eller Mann-Whitney-test, för icke-parametriska data); för kategoriska variabler utfördes jämförelser mellan grupper med hjälp av Chi-square-test. Signifikanta värden för p fastställdes till <0,05. De statistiska analyserna utfördes med hjälp av programvaran Prism 3.0. Parametriska data presenteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD) och icke-parametriska data som median ± percentil (25:e och 75:e percentilen).
Vi utförde också en binär logistisk regressionsmodell med spridning av cervikal dystoni som beroende variabel och följande variabler var kandidater för kovariater: familjehistoria, debutålder <28 år, sjukdomstid >18,5 månader, score Tsui >7,5, huvudtremor, smärta, rotation, laterocollis, retrocollis och anterocollis. Sjukdomstid definieras som perioden mellan den första kliniska presentationen och den första kliniska utvärderingen på vår avdelning. Vi valde debutålder <28 år som kandidatvariabel eftersom den definierar en tidig dystoni och patienter i denna kategori uppvisar en högre risk för spridning9,10. Vi omvandlade kontinuerliga variabler (sjukdomstid och Tsui-poäng) till kategoriska variabler (sjukdomstid >18,5 månader och Tsui-poäng >7,5) genom att tillämpa ROC-kurvmetoden (receiver operating characteristic) på våra egna data: det värde som hade högst specificitet och sensitivitet för varje variabel användes som gränsvärde i kategoriseringsprocessen. För att välja kovariater använde vi likelihood ratio med ett signifikansvärde på p<0,2. Variabler som identifierades som kovariater (p<0,2) inkluderades i en binär logistisk regressionsmodell. Dessa statistiska analyser utfördes med hjälp av programvaran SPSS 13.0 för Windows.
Detta protokoll lämnades in och godkändes av den etiska kommittén på vår institution.
RESULTAT
I 25 patienter (34,3 %) spreds dystoni från den cervikala regionen till andra kroppsregioner. Förekomsten av sjukdomsspridning presenterade en median på 24 (12-38, 25:e och 75:e percentilen) månader. Kliniska och demografiska data för båda grupperna presenteras i tabell 1.
I spridningsgruppen uppvisade de flesta patienterna rotation associerad med anterocollis, retrocollis eller laterocollis. I den icke-spridande gruppen var rotation eller rotation associerad med laterocollis. Fenomenologin för CD i de båda grupperna presenteras i tabell 2.
Mönstret för dystoni som spreds var: blefarospasm hos 8 (32 %); generaliserad hos 7 (28 %); oromandibulär hos 4 (16 %); övre extremiteter hos 2 (8 %); Meige’s syndrom hos 1 (4 %); hemidystoni hos 1 (4 %); bål hos 1 (4 %); multifokal hos 1 (4 %). Vi observerade ingen isolerad spridning till nedre extremiteten. Fig 1 visar det mönster av spridning som hittades.
I vår modell för logistisk regression valdes variabeln som kovariater: sjukdomstid >18,5 månader, score Tsui >7,5 vid första kliniska utvärderingen, rotation, retrocollis, anterocollis och huvudtremor (tabell 3). Dessa variabler ingick som kovarianter i en binär logistisk regressionsmodell med spridning som beroende variabel. Tabell 4 visar de variabler som identifierades som prediktorer för spridning och deras respektive riskkvot och konfidensintervall.
DISKUSSION
Av 73 patienter med primär CD hade 34,3 % (n=25) progression utanför halsregionen, och vår modell för logistisk regression identifierade prediktorer för spridning: sjukdomstid >18,5 månader, retrocollis, anterocollis och head tremor.
I tidigare rapporter har de kliniska egenskaperna hos CD såsom huvudskakningar, smärta och rörelseriktning (rotation, laterocollis, anterocollis och/eller retrocollis) föreslagits som prediktorer för remission, men inte för progression4,5. Enligt vissa rapporter hade de patienter som inte hade huvudskakningar, ingen smärta och som hade en enkel form av CD större chans till remission5,11. Våra uppgifter tyder på att i vår patientgrupp förutsäger förekomsten av anterocollis (riskkvot=1,8), retrocollis (riskkvot=1,9) eller head tremor (riskkvot=1,6) en högre chans till spridning. Intressant nog finns det ingen signifikant skillnad i andelen patienter med dessa egenskaper mellan grupperna med och utan spridning vid den första medicinska utvärderingen (tabell 1). Tsui-poängen är ännu högre i spridningsgruppen, vilket tyder på att dessa patienter uppvisade en allvarlig sjukdom vid den första medicinska utvärderingen. Vi fann dock att en högre Tsui-poäng vid den första medicinska utvärderingen (Tsui-poäng >7,5) inte är en prediktor för progression, även om den har ett bra samband med spridningsutfallet (sannolikhetskvot=3,81, p= 0,02). Vi beräknade vår modell för olika undergrupper av kandidatvariabler, men endast de som presenteras i tabell 4 var signifikanta. Vi förväntade oss inte att Tsui score >7,5 inte var en bra prediktor. Tsui-poängen beror dock på olika variabler (rotation, anterocollis, retrocollis, laterocollis, varaktighet för ihållande rörelser, axelelevation och huvudtrillning) och var inte utformad som en prognostisk poäng, utan som en uppföljningspoäng för behandling med BTX-A9. Vi anser att Tsui-poängen rankades som kandidatvariabel men inte blev en tillförlitlig prediktor, eftersom den påverkas av sjukdomstiden och andra variabler som ingår i vår modell, såsom anterocollis, retrocollis och huvudtremor.
Det är känt att hos patienter med tidig dystoni (ålder<28 år) tenderar symtomen att spridas mer än hos dem med sent insatt dystoni1,10. Våra patienter uppvisade en sent insatt CD och när vi jämförde debutåldern mellan grupperna observerade vi att patienterna i spridningsgruppen var äldre än patienterna i den icke-spridda gruppen (45,7 ± 3,6 år jämfört med 37,1 ± 1,9, p=0,02). I vår modell för logistisk regression betraktade vi debutålder <28 år som en kandidatvariabel, men den hade ett svagt samband med progression i vår patientgrupp (sannolikhetskvot=0,09, p=0,7).
Vi observerade också att patienter med sjukdomstid >18,5 månader har en högre risk för spridning (riskkvot=2,4). I vår patientgrupp presenterade de som spred sin sjukdom denna händelse i 24 (12 -38, 25:e och 75:e percentilen) månader. Våra uppgifter stämmer överens med en tidigare rapport3, där slutsatsen var att de flesta patienter med CD försämras under de första fem åren. Spontan remission av CD beskrivs också4,11, men vi observerade inte detta hos någon av våra patienter. Vi måste dock rapportera att våra patienter i den icke-spridda gruppen är yngre och uppvisar en liknande uppföljningstid, jämfört med den spridda gruppen. Vi vet inte om dessa patienter, vid en längre uppföljning, också kommer att sprida sig, när de uppvisar prediktorerna för den grupp som sprider sig: sjukdomstid >18 månader, anterocollis, retrocollis och huvudtremor.
Mönstret för CD-spridning i vår patientgrupp var anmärkningsvärt och skiljer sig något från tidigare rapporter som visade på en förkärlek för spridning till kranialsegmentet eller till de övre extremiteterna6,7,12. Faktum är att de flesta av patienterna spred sig till kranialsegmentet, men vi fann en hög prevalens av generaliserad spridning (28 % av patienterna). Tyvärr testade vi dem inte för DYT1-mutation; det är känt att patienter med CD som är DYT1-mutationsbärare är mer benägna att sprida sig till generaliserad dystoni1,13.
Vår studie uppvisade vissa begränsningar, särskilt på grund av dess retrospektiva karaktär. Även om data baserades på information som erhållits från medicinska journaler med deltagande av olika läkare under hela studieperioden, gjordes den slutliga diagnosen och Tsui-skalans poäng alltid samtidigt av åtminstone en av författarna (HBF, VB, SMAS, PMCA), och samma standardprotokoll användes för diagnostiska ändamål och uppföljning. En information som vi inte kunde analysera var hur behandlingen med BTX-A påverkade spridningsmönstret. Alla patienter fick BTX-A (antingen Botox® eller Dysport®), men i olika doser och antal injektioner.
Slutningsvis visade vår retrospektiva studie att sjukdomstid >18,5 månader, retrocollis, anterocollis och huvudtremor är bra kliniska korrelat för att förutsäga spridning av rörelser till andra kroppsregioner hos CD-patienter. Vi anser att ytterligare prospektiva studier med lång uppföljning bör behandla tiden för CD som sprider sig utanför nackregionen och BTX-A:s inflytande på spridningen.
1.Bressman SB, Leon D, Raymond D, et al. Clinical-genetic spectrum of primary dystonia. Adv Neurol 1998;78:79-91.
2.de Carvalho Aguiar PM, Ozelius LJ. Klassificering och genetik av dystoni. Lancet Neurol 2002;1:316-325.
3.Meares R. Natural history of spasmodic torticollis and effect of surgery. Lancet 1971;2:149-150.
4.Lowenstein DH, Aminoff MJ. Det kliniska förloppet av spasmodisk torticollis. Neurology 1988;38:530-532.
5.Jahanshahi M, Marion MH, Marsden CD. Naturlig historia av idiopatisk torticollis hos vuxna. Arch Neurol 1990;47:548-552.
6.Weiss EM, Hershey T, Karimi M, et al. Relativ risk för spridning av symtom bland primär dystoni med fokal debut. Mov Disord 2006;21:1175-1181.
7.Svetel M, Pekmezovic T, Jovic J, et al. Spridning av primär dystoni i förhållande till den initialt drabbade regionen. J Neurol 2007;254: 879-883.
8.Camargo CH, Teive HA, Becker N, Baran MH, Scola RH, Werneck LC. Cervikal dystoni: kliniska och terapeutiska egenskaper hos 85 patienter. Arq Neuropsiquiatr 2008;66:15-21.
9.Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Dubbelblind studie av botulinumtoxin vid spasmodisk torticollis. Lancet 1986;2:245-247.
10.Koukouni V, Martino D, Arabia G, Quinn NP, Bhatia KP. Enheten för primär cervikal dystoni med ung debut. Mov Disord 2007;22:843-847.
11.Friedman A, Fahn S. Spontana remissioner vid spasmodisk torticollis. Neurology 1986;36:398-400.
12.Andrade LAF, Ferraz HB. Idiopatisk dystoni: klinisk profil hos 76 brasilianska patienter. Arq Neuropsiquiatr 1992;50:426-432.
13.Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopatisk cervikal dystoni: kliniska egenskaper. Mov Disord 1991;6:119-126.