Diskussion
Denna studie har formulerat en riktlinje för laddningsdoser för snabb korrigering av D-vitaminbrist med hjälp av solubiliserat kolekalciferol. Beräkningen av den dos som krävs för att normalisera serum 25-OHD3 baseras på graden av D-vitaminbrist och kroppsvikt. Det verkar vara ett säkert förfarande. I denna studie observerades inga toxiska effekter, hyperkalcemi utvecklades inte, D-vitaminnivåerna nådde aldrig upp till det farliga området och fullständig suppression av PTH-nivåerna observerades inte. Provtagningen var väl fördelad över alla årstider, inklusive sommaren, vilket ytterligare stöder säkerheten hos den föreslagna behandlingen. I studien ingick unga och äldre personer, magra och feta, med en mängd olika underliggande diagnoser såsom de som vanligen ses på den internmedicinska öppenvården på ett allmänt undervisningssjukhus. Det beskrivna tillvägagångssättet är därför tillämpbart på ett brett spektrum av ämnen, men det är inte giltigt vid malabsorption. När målnivån väl är uppnådd krävs en underhållsdos för att bibehålla serumnivån av 25-OHD3 runt 75 nmol/l. Den aktuella studien innehåller inga uppgifter om detta. Den optimala underhållsdosen för solubiliserat kolekalciferol återstår att fastställa, och detta är för närvarande föremål för ytterligare studier.
Intill helt nyligen var D-vitamintillskottstudier huvudsakligen begränsade till äldre personer, särskilt de som bodde på vårdhem där prevalensen av D-vitaminbrist är 75 % eller högre. I vissa studier utvärderades effekten av höga doser med månads- eller tremånadersintervall, men i de flesta studier har man använt den officiellt rekommenderade kolekalciferoldosen på 600-800 IE/dag, eller motsvarande (12, 13, 14, 15, 16). De flesta studierna använde fördefinierade fasta doser, oberoende av graden av D-vitaminbrist och kroppsvikt, och bedömde regimens effektivitet efter 4-6 månader eller längre. Dessa studier var inte utformade för att fastställa kraven på en laddningsdos. En dos på 800 IE/dag kan bidra till att förbättra D-vitaminstatusen på lång sikt, men det är inte det optimala tillvägagångssättet för att uppnå en snabb korrigering av allvarlig D-vitaminbrist (16). Enligt våra beräkningar kommer en 75 kg tung patient med en serumnivå av 25-OHD3 på 5 nmol/l att behöva en total laddningsdos på 210 000 IE för att höja serumnivån till 75 nmol/l. Om man för enkelhetens skull antar att absorptionen är 100 % kommer en daglig dos på 800 IE att ta 3 månader för att höja nivån till 30 nmol/l, 5,5 månader för att höja nivån till 50 nmol/l och nästan 9 månader för att nå målnivån på 75 nmol/l.
Det är väletablerat att de 25-OHD3-nivåer i serum som uppnås med en fast dos av oralt kolekalkalciferol är omvänt relaterade till kroppsvikt eller BMI (17, 18). Detta är inte oväntat eftersom överviktiga personer har lägre 25-OHD3-nivåer i utgångsläget än icke överviktiga personer. Dessutom kommer ökningen av serum 25-OHD3 att vara mindre hos överviktiga personer på grund av den större distributionsvolymen på grund av den markanta ökningen av kroppsfett. Med tanke på dessa aspekter justerade vi laddningsdosen för kroppsvikt. Multivariat regressionsanalys bekräftade att införandet av faktorn ”dos per kg kroppsvikt” avlägsnade sambandet mellan ökningen av serum 25-OHD3 och kroppsvikt. Studiepopulationen uppvisade ett brett spektrum av kroppsvikter, och därför anses ekvationen vara giltig för magra, normala och överviktiga personer. För närvarande avråder vi dock från att använda den för morbidt överviktiga personer, dvs. personer med ett BMI >40 kg/m2. Erfarenheterna av denna undergrupp är fortfarande för begränsade för att man ska kunna dra säkra slutsatser.
Diskussioner om D-vitaminbehov och dagligt tillskott är inte nya. Under årens lopp har den rekommenderade dagliga dosen för vuxna gradvis ökat från 200 till 800 IE, och nyligen har doser på 1 000 och till och med 2 000 IE/dag eller högre föreslagits (19, 20). Som Vieth diskuterar i en utmärkt översikt om D-vitamintillskott och säkerhet saknade många rekommendationer före 1997 vetenskaplig grund, och de nyare rekommendationerna är ofta fortfarande för låga (19). Man fruktar ofta för D-vitamintoxicitet, men oftast är denna rädsla ogrundad. Alla publicerade fall av D-vitamintoxicitet gällde intag av mer än 40 000 IE/dag under en längre tidsperiod, med serumnivåer av 25-OHD3 som översteg >250 nmol/l. För att uppnå dessa nivåer krävs dagliga doser på 15 000 IE eller mer under många månader. Den lägsta kumulativa dosen av kolekalciferol som ledde till toxiska 25-OHD3-nivåer var 3 600 000 IE som gavs under tre veckor (19). De laddningsdoser som vi har föreslagit är 10-20 gånger mindre, vilket är ytterligare ett argument för att betrakta dem som säkra.
Data som härrör från en doseskaleringsstudie på friska män med en medelvikt på 85 kg är intressanta att jämföra med dem som härrör från den nuvarande metoden (21). Baserat på svaren på oralt kolekalciferol som gavs i doser på 0, 1000, 5000 eller 10 000 IE/dag under en period på 20 veckor, kunde man beräkna att en ökning av kolekalciferolintaget med cirka 57 IE/dag behövs för att åstadkomma en ökning av serum 25-OHD3 med 1 nmol/l. Om man tillämpar detta på vår population och ger det under 8 veckor, skulle det krävas en total mängd på 57×7×8×50 eller 160 000 IE för att öka serum 25-OHD3 med 50 nmol/l hos en 85 kg tung person. Detta kan jämföras väl med de 170 000 IE som krävs enligt vår beräkningsmodell. Fördelarna med vår metod är att den kan tillämpas på ett brett spektrum av försökspersoner och att den gör det möjligt att justera för kroppsvikt. Effekten av kroppsvikten är betydande: en ökning med 50 nmol/l hos en person på 60 kg kräver en laddningsdos på 120 000 IE, medan en person på 100 kg kräver 200 000 IE.
I den aktuella studien gavs kolekalciferol i doser på 25 000 IE/vecka. Högre doser eller en högre dosfrekvens skulle kunna förkorta behandlingsperioden, men det är inte exakt känt hur detta kommer att påverka 25-OHD3-svaret. Det har visats att enstaka doser på 50 000 eller 100 000 IE är säkra och effektiva. Hos icke-obesiska personer höjde dessa doser serum 25-OHD3 till toppnivåer på cirka 15 respektive 35 nmol/l inom 1-2 veckor (9, 22). Användningen av dessa högre doser kan förändra farmakokinetiken för vitamin D3 i en sådan utsträckning att en anpassad dosberäkning kan behövas. Det finns belägg för att mycket höga doser kan mätta hydroxyleringsreaktioner och därmed minska effektiviteten att generera 25-OHD3 inom en given tidsperiod (23).
En annan aspekt som är relevant för bedömningen av laddningsdoser är den pågående debatten om bioekvivalensen av ergokalciferol och kolekalkalciferol (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Alla studier där man använt enstaka bolus eller korta behandlingsperioder med relativt höga doser av D-vitamin tyder på att kolekalciferol är mer potent än ergokalciferol när det gäller att höja serum 25-OHD3. Detta gäller för den orala vägen såväl som för i.m.-vägen (26). Uppskattningsvis är kolekalciferol 2-3 gånger starkare än ergokalciferol när det gäller att höja serum 25-OHD3. Denna lägre potens har tillskrivits en kortare halveringstid till följd av en lägre bindningsaffinitet till vitamin D-bindande protein (24). I motsats till dessa observationer visade sig ergokalciferol vara lika effektivt som kolekalciferol när det gäller att upprätthålla serumstatusen för 25-OHD3 när behandlingen gavs under en längre tid, t.ex. 3 månader, och i en mycket lägre dos (25). Dossens storlek kan vara nyckeln till att förklara diskrepansen mellan studierna. Så länge denna fråga inte är helt klarlagd bör man endast förlita sig på det rekommenderade dosberäkningsförfarandet för att bedöma laddningsdosen av kolekalciferol.
För snabb korrigering av D-vitaminbrist rekommenderar vi sammanfattningsvis ett schema med laddningsdoser av kolekalciferol baserat på ekvationen: dos (IU)=40×(75-serum 25-OHD3)×kroppsvikt. Ekvationen är baserad på data från personer som väger 125 kg eller mindre och bör därför inte användas för personer med betydligt större kroppsvikt. Vidare är det viktigt att notera att den beräknade laddningsdosen bör ges i portioner om 25 000 IE/vecka. Högre doser per vecka eller högre doseringsfrekvenser kan påverka farmakokinetiken för vitamin D3 och kräver därför en justerad dosberäkning.