Rollen för måttlig aerob träning som bestäms av hjärt- och lungträningstest vid ALS

Abstract

Introduktion. Effekten av kardiopulmonalt ansträngningstest (CPET) för att bestämma träningsintensitet har inte fastställts för amyotrofisk lateralskleros (ALS). Vi har studerat denna intervention. Metoder. Vi inkluderade 48 ALS-patienter som randomiserades i 2 grupper: G1 (), träningsintensitet som nivellerades av CPET; G2 (), standardvård begränsad av trötthet, under 6 månader. ALS-funktionsskala (ALSFRS-R) och forcerad vitalkapacitet (FVC) utfördes var tredje månad; CPET utfördes vid intagningen () och 6 månader senare (). Vi registrerade syreupptag, koldioxidutsläpp och ventilation vid anaerob tröskel och vid toppansträngning. Primärt utfall var funktionell förändring. Vi använde parametrisk statistik för jämförelser och multipla regressionsanalyser för att identifiera oberoende prediktorer för funktionell försämring. Resultat. Vid båda grupperna var identiska, förutom högre FVC i G1 (). Vid , ALSFRS-R var högre () i G1. Gasutbytesvariabler vid förändrades inte i G1 men hade signifikanta skillnader i G2 (). Multiregressionsanalyser visade att den spinala ALSFRS-R-lutningen och interventionsgruppen () var signifikanta prediktorer för ALSFRS-R vid . Slutsats. Aerob träning definierad med CPET är genomförbar och kan förbättra det funktionella resultatet vid ALS. Denna studie är registrerad hos Clinical trials.gov ID: NCT03326622.

1. Introduktion

Träning rekommenderas allmänt till den allmänna befolkningen på grund av dess fördelar för hälsa och välbefinnande. Den förbättrar de kardiovaskulära, respiratoriska, muskuloskeletala och endokrina funktionerna och leder till psykologiskt välbefinnande. Motionens roll för äldre personer, som ofta har funktionella begränsningar och hög risk för fallolyckor, är ännu inte helt klarlagd . När det gäller amyotrofisk lateralskleros (ALS) finns det inga säkra bevis för dess risker och fördelar, och dess förmodade neuroprotektiva roll är fortfarande kontroversiell . Sjukdomsspecifika riktlinjer som allmänna träningsrekommendationer, som är en del av standardvården för ALS, med instruktioner för stretching, rörelseövningar, balans och fysisk aktivitet, bygger på prekliniska data, små studier på människor och forskning om träning vid andra neuromuskulära sjukdomar. Nya och ökande bevis i djurmodeller och studier på människor förstärker fördelarna med ett träningsprogram som tyder på att måttlig uthållighetsträning kan fördröja sjukdomsutbrottet och öka överlevnaden . Aerob träning omfattar en mängd olika former och utförs i allmänhet med måttlig intensitet och under längre tid än dess motsvarighet, den anaeroba eller stärkande träningen. Den förstnämnda avser användningen av syre för att på ett adekvat sätt tillgodose energibehovet under träning via aerob metabolism, som är kritiskt relaterad till det kardiorespiratoriska och vaskulära systemets förmåga att leverera syre till musklerna och förmågan att rensa bort koldioxid från blodet via lungorna . När träningens intensitet överstiger den syretillförsel till musklerna som sker via hjärt- och kärlsystemet och andningssystemet, bildas laktat som snabbt gör det omöjligt att fortsätta träningen. Utgångspunkten för den exponentiella ökningen av laktat under en kardiopulmonell ansträngningstestning (CPET) är den anaeroba tröskeln (AT). Vid ALS kan AT inträffa tidigare än väntat på grund av svaghet i andningsmuskulaturen. Inga användbara kliniska symtom eller tecken är dock kända som markörer för AT och den kan endast bestämmas genom direkta mätningar av gasutbytesanalyser genom en kardiopulmonell ansträngningstestning (CPET). Å andra sidan kan gapet mellan AT och den respiratoriska kompensationspunkten (RCP), den punkt för träningsintensitet över vilken endast anaerobios förekommer, träningszonen, bli smalare eller svårbestämd. Under dessa omständigheter accepteras vanligen en säker gräns genom att lägga till 10-20 % av den arbetsintensitet vid AT som måste avslöjas. För att övervinna svårigheterna och hjälpa klinikern att definiera gränserna för träningszonen och därmed föreskriva ett måttligt träningsprogram, kan mätning av den aeroba kapaciteten (VO2) vid anaerob tröskel (), vid RCP eller vid ansträngningstoppen göras med hjälp av CPET med gasutbytesanalys. Träningszonen kan också fastställas från det lägsta nadiret i kurvan VE/VCO2 .

Det behövs dessutom försiktighetsåtgärder vid överträning för att undvika kramper, fascikulation, myalgi, långvarig trötthet efter träning eller ömhet som vanligen är relaterade till överdriven neuronal hyperaktivitet och som är kliniskt användbara indikatorer på överansträngning. Trötthet efter träning bör inte störa det dagliga livet. Om en patient har trötthet eller smärta som varar längre än 30 minuter efter träning måste programmet minskas och ändras . Eftersom etiologin för nervcellsdöd vid ALS är komplex och multifaktoriell, där excitotoxiska mekanismer spelar en roll tillsammans med minskad oxidativ metabolism , är det dessutom relevant att utvärdera effekterna av måttlig aerob träning med kontrollerad intensitet som bestäms med hjälp av CPET och dess roll för ALS-patienters funktionella status jämfört med standardbehandling. I detta arbete utvärderades dessa effekter mellan baslinjen och sex månaders uppföljning (primärt utfall) och dessutom undersöktes CPET-variablernas prestanda under hela studien (sekundärt utfall).

2. Material och metoder

2.1. Studiedesign

Vi genomförde en prospektiv, enkelblind, kvasirandomiserad kontrollerad studie som omfattade 48 konsekutiva ALS-patienter som hänvisades till rehabiliteringsavdelningen på vårt sjukhus av neurologer som var blindade för studien. I en kvasirandomiserad studie tilldelas deltagarna antingen interventions- eller kontrollgrupperna med hjälp av en slumpmässig tilldelningssekvens genom alternering mellan grupperna . I vår studie fördelades patienterna i två grupper på grundval av geografisk hemvist: Grupp 1 (G1, ) omfattade ALS-patienter med hemvist i sjukhusets utkanter; grupp 2 (G2, ) omfattade patienter med hemvist utanför sjukhusets områdesgränser. Alla patienter i båda grupperna var ambulerande och kunde utföra CPET före intagningen (T1), men endast 6 patienter i G2 utförde det, främst på grund av tidsbegränsningar och transportbegränsningar. I tabell 1 beskrivs inklusions- och exklusionskriterierna för studien.

2.2. Träningsprotokoll

Patienterna i G1 och G2 utförde ett träningsprogram för standardvård enligt riktlinjerna från American Academy of Neurology . Det omfattade dagliga övningar, t.ex. övningar för rörelseomfång (ROM), avslappning av lemmar, balans i bålen och gångträning. Medan patienterna i G2 utförde programmet hemma eller på andra rehabiliteringsenheter, övervakades G1-patienterna på vår enhet och utförde utöver standardvården även ett protokoll för aerob träning två gånger i veckan på ett löpband, med en träningszon som bestämdes av CPET. Patientens ansträngning ansågs vara av måttlig intensitet. När träningszonen inte kunde identifieras på grund av obestämd RCP, jämnades den upp med 20 % av den arbetsfrekvens vid AT som uppnåddes vid CPET. Icke-invasiv ventilation (NIV) lades till vid behov för båda grupperna och justeringar av det aeroba träningsprogrammet gjordes i enlighet med de kardiorespiratoriska svaren hos varje patient i G1 . Stödsystem med kroppsvikt (BWSS) användes för patienter med minimal svaghet i de nedre extremiteterna i G1. Inget BWSS användes under träningspassen i G2.

2.3. Bedömningar

Alla patienter bedömdes vid första besöket (diagnostiskt besök, T0), vid studiestart (T1) och 6 månader efter (T2) enligt följande.

2.3.1. Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R)

Alla patienter utvärderades med den reviderade ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) . Detta verktyg bedömer ALS-patienternas funktionalitet när det gäller att utföra aktiviteter som omfattar 4 olika områden och delområden, bulbar, övre extremiteter, nedre extremiteter och även andningsfunktionen, var och en av frågorna graderas från 0 (total oförmåga) till 4 poäng (normal funktion). De tre sista frågorna gäller andningsfunktionen (dyspné, ortopné och respiratorisk insufficiens) .

2.3.2. Andningsfunktionstest (RFT) och nattlig pulsoximetri (NPO)

Forcerad vitalkapacitet (FVC) och NPO utfördes enligt beskrivningen på andra ställen . Procentandelen av det förutspådda värdet för FVC registrerades för efterföljande analyser. RFT inklusive maximalt inspiratoriskt och expiratoriskt tryck, studier av frenikusnervens konduktion och syrgasmättnad från NPO i form av genomsnittlig procentuell andel syrgasmättnad (% SpO2), procentuell andel av inspelningstiden med syrgasmättnad lägre än 90 % (Sat < 90 %) och antal syrgasmättnader per timme (ODI) användes för att bedöma behovet av och lämplig tidpunkt för nattlig NIV-anpassning i båda grupperna .

2.3.3. Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)

CPET utfördes vid studiestart och 6 månader senare (T1 och T2) med hjälp av ett löpband (Woodway®) kopplat till en gasutbytesanalysator (METALYZER® 3B) med ergo-spirometrisystem med hjälp av en andetag för andetag-teknik som utvecklats av CORTEX® systems. Data extraherades och analyserades med programvaran Metasoft® Studio. Testerna var anpassade och skräddarsydda för att uppnå symtombegränsad träning. Ett rampmodifierat protokoll med ökningar på 5-15 watt/minut, med en varaktighet på 8-12 minuter, inklusive 3-4 minuter för uppvärmning och nedkylning. Patienterna övervakades kontinuerligt med pulsad oximetri och tre EKG-ledningar .

Den högsta ansträngningen ansågs vara uppnådd. Vi avbröt testet när deltagarna uppvisade någon av följande situationer: uppnådde 75 % av den förutspådda maximala hjärtfrekvensen (220-ålder), uppnådde 55-65 % av det förutspådda VO2-maximumet för ålder, kön, längd och vikt och/eller uppnådde trötthet utvärderad med Borgs modifierade uppfattade skala eller uppvisade förlust av neuromuskulära prestanda. Andra tecken på sluttestning var klagomål på smärta i nedre extremiteterna, dyspné, förekomst av desaturering (SpO2 ≤ 88 %) eller uppnåendet av RCP . Alla patienter uppnådde den anaeroba tröskeln.

De CPET-variabler som analyserades var syreupptag uttryckt i L/min (VO2), i procent av det förutspådda, eller i metabola ekvivalenter (MET) vid toppansträngning, anaerob tröskel (AT), och den respiratoriska kompensationspunkten (RCP) när den uppnåddes, koldioxidutsläpp i L/min (VCO2) och minutventilation i L/min (VE).

2.4. Dataanalys och statistik

Frekvensfördelningar (median och interkvartil) beräknades för ålder vid undersökning, sjukdomsduration och kategoriska variabler. Tidsmätningar är uttryckta i månader. Övriga kontinuerliga variabler presenteras med medelvärde ± standardavvikelse (m ± SD) och uttrycktes i absoluta värden: Ålder vid studiestart, sjukdomsduration T0-T1, % FVC-predikterad, CPET-variabler (VO2 peak, , MET’s och VE), ALSFRS-R-poäng, dess delpoäng (bulbar, spinal och respiratorisk) och respektive lutningar. ALSFRS-R-backar mellan T0-T1 och T1-T2 beräknades genom att subtrahera skillnaden i ALSFRS-R-poäng mellan (T0-T1) och (T1-T2) dividerat med tiden mellan utvärderingarna.

För att bedöma normalitet och varians utfördes Kolmogorov-Smirnov-testet. Parametriska tester användes för att undersöka skillnader mellan grupper och undergrupper när det gäller total ALSFRS-R, dess underpoäng och lutningar, % FVC och CPET-variabler. Kategoriska variabler (kön, region för insjuknande, grupp och användning av NIV) omvandlades från dummy- till metriska variabler för att kunna genomgå stegvisa multivariata linjära regressionsanalyser. Vi matade in medelvärden för saknade datapunkter för båda grupperna. Multipel regressionsmodell tillämpades för att identifiera oberoende prediktorer för funktionell förändring vid T2. Alla tester var tvåsidiga, med signifikans satt till 0,05 och effekt 0,7 (G. Power version 3.1.9.2). SPSS package software v. 22 användes.

2.5. Etisk kommitté

Denna studie lämnades in och godkändes av den institutionella etiska kommittén enligt den nationella lagstiftningen (Reg. nummer 287/13 – 14 juni 2013). Alla patienter skrev under ett informerat samtycke.

3. Resultat

Figur 1

I slutet av studien kan vi identifiera de viktigaste fynden mellan grupperna. Pilarna anger riktningen för de signifikanta skillnaderna i G1 jämfört med standardvårdsgruppen G2. VO2-toppen i G2 minskade med 46 % sedan T1. AECI: aerob träning med kontrollerad intensitet och NIV: icke-invasiv ventilation.

Vid T0 (diagnos) hade G2 en högre andel äldre kvinnor med bulbär debut – 30 % jämfört med 12 % i G1, men det var en icke-signifikant skillnad; ALSFRS-R totalpoäng och dess underpoäng var också icke-signifikanta. I början av studien (T1) fanns det ingen skillnad mellan delpoäng (Bulbarpoäng: , Spinalpoäng: , Respiratorisk poäng: ). Alla patienter var stabila med syrgasmättnad (SpO2) ≥ 95 %.

I slutet av studien (T2) var ALSFRS-R signifikant högre i G1 (). Det fanns en icke-signifikant trend för en minskad subscorebakgrund i G1. För att avgöra om det fanns en skillnad i minskningen av ALSFRS-R mellan grupperna beräknade vi lutningen av ALSFRS-R totalt mellan T0 och T1 (; KI 95 % ) och mellan T1 och T2 (; KI 95 % ), och effektstorleken = -0.26 visade en liten men positiv effekt till förmån för träningsgruppen G1 (se figur 2).

Figur 2

Slope of ALSFRS-R total score between T0, T1, and T2 for both groups.

3.1. Prediktorer för ALSFRS-R totalt vid studiens slut: Multiple Linear Regressions Analyser

Vi undersökte sambandet mellan den funktionella poäng som uppnåddes i slutet av studien och följande oberoende variabler: ålder vid studien, kön, region för insjuknande, användning av NIV, interventionsgrupp och lutningar för ALSFRS-R totalt. Den stegvisa multipla linjära regressionsanalysen justerad för FVC vid T1 visade att Bulbar Slope (; ), Spinal Slope ; ) och Interventionsgrupp (; ) var oberoende prediktorer. Tillsammans förklarade de 54,3 % av variansen i den uppnådda ALSFRS-R-poängen vid studiens slut med justerad . Regressionsmodellen var signifikant (), och analyser med Durbin Watson-testet visade att data inte hade någon autokorrelation. Vi fann en effektstorlek som gynnade interventionsgruppen

3,2. Inverkan av användning av icke-invasiv ventilation på ALSFRS-R vid T2

Undergrupp 1A () tränade utan NIV och undergrupp 1B () använde NIV under träningspassen. G2 använde NIV vid behov. Ungefär 50 % av patienterna i båda grupperna använde NIV (tabell 2). En enkel linjär regressionsanalys visade dock ingen påverkan på ALSFRS-R-förändringen vid T2 av användningen av NIV (, ) (figur 3).

Figur 3

Influens av användning av NIV på ALSFRS-R vid studiens slut, konfidensintervall 95 % (-3,08-6,04).

3.3. Utförande av variabler för CPET (Cardiopulmonary Exercise Testing) under studien

I G1 fullföljde alla patienter träningsprogrammet, men endast 19 (79 %) var gångoberoende vid den andra CPET-utvärderingen. I G2 utförde 6 patienter en första CPET och endast en patient av dessa utförde inte den andra CPET. Av de återstående patienterna (18) hade endast sex av dem haft gångoberoende vid T2 (29 %).

3.4. CPET-variabler vid toppansträngning

Vi fann inga skillnader mellan grupperna när det gäller CPET-variabler (VO2, VCO2, VE, METs och RCP) både vid AT och toppansträngning vid T1. Den genomsnittliga peak VO2 i % av förutsagt för G1 var 60,8 % (±21,2) och G2 var 44,16 % (±12,45) (). Eftersom alla patienter som presenterades för CPET i T1 och T2 indikerade lika variationer på homogenitetstestet, vilket gjorde det möjligt för oss att anta konsekvenserna för skillnaderna mellan grupperna med olika urvalsstorlekar. Vid T2 fanns det signifikanta skillnader mellan grupperna med avseende på (), MET (), VCO2 () och VE () (se tabell 3). Konfidensintervallen med signifikanta skillnader vid studiens slut för presenteras i figur 4.

Figur 4

VO2 Peak vid T1 (, ) och vid T2 (, ).

3,5. CPET-variabler vid anaerob tröskel

Med avseende på arbetskapaciteten vid den anaeroba tröskeln fanns det inga signifikanta skillnader vid ingången, men signifikanta skillnader () vid T2 för VO2 och VCO2. Dessa variabler var signifikant högre i G1 än i G2 (tabell 4). Konfidensintervallet med signifikanta skillnader vid studiens slut för presenteras i figur 5.

Figur 5

VO2 vid den anaeroba tröskeln, T1 (, ) och T2 (, ).

3.6. Aerob kapacitet och ALSFRS-R vid studiens slut

Medan patienterna i G1 uppvisade ett stabilt tillstånd när det gäller aerob kapacitet, anaerob tröskel och ventilationskapacitet, uppvisade patienterna i G2 en signifikant minskning för samma aspekter mellan 1 och 2 (tabellerna 2 och 3). Peak VO2 minskade med 10,25 % i G1 och 46 % i G2. Det fanns signifikanta skillnader i fråga om syreupptag, koldioxidutsläpp och ventilationskapacitet, med en mycket hög effektstorlek ( = 1,99) analyserad med Cohen’s d på peak VO2 mellan grupperna. Dessutom fann vi en signifikant och positiv korrelation mellan ALSFRS-R totalpoäng vid studiens slut och peak VO2, METS, VCO2 och VE (tabell 5), men ingen korrelation mellan ALSFRS-R vid T1 och samma variabler.

4. Diskussion

Nuförtiden finns det inga starka bevis som visar på en potentiellt skadlig effekt av träning vid ALS. Den oförutsägbara utvecklingen av sjukdomen, de olika fenotyperna, de frekventa metodologiska bristerna och etiska frågor påverkar de flesta studierna.

En svag muskel kan skadas om den överarbetas, vilket lätt kan hända vid ALS eftersom den redan fungerar nära sina maximala gränser . Detta är anledningen till att vissa experter har avrått från träningsprogram vid ALS. Dessa gör alla dagliga aktiviteter svårare att utföra .

Måttlig motion kan ha en gynnsam effekt på balansen av fria radikaler och förbättra muskelfiberns oxidativa metabolism, med potentiell inverkan på excitotoxicitet . Skyddet mot oxidativ stress har särskild betydelse eftersom motorneuronerna vid ALS är särskilt känsliga för oxidativ skada .

Ovanpå detta, om defekt mitokondriell energimetabolism spelar en roll för celldöd vid neurodegenerativa sjukdomar och träning kan utlösa ökad excitabilitet hos neuronerna, ansåg vi att det var av största relevans att utvärdera effekten av ett måttligt träningsprogram med en arbetsintensitet som ligger nära AT, som bestämdes exakt med CPET.

Såvitt vi vet har endast tre studier publicerats om aerob träningskapacitet vid ALS, där träningsintensiteten fastställts genom bestämning av CPET . Samtliga visade ett minskat perifert O2-utnyttjande som föreslogs vara förenligt med fysisk dekonditionering som huvudorsak till försämrad träningskapacitet vid ALS, möjligen relaterat till försämrad oxidativ metabolism, tidig AT och lågt maximalt syreupptag. Det sistnämnda hittades inte i de andra neuromuskulära sjukdomarna. Ingen av dessa studier utvärderade dock effekten av ett måttligt träningsprogram på syreupptagningen runt AT under hela sjukdomsprogressionen. Vår studie är relevant på grund av de troliga konsekvenserna när det gäller den potentiella nyttan av det rigorösa träningsintensitetsreceptet som fastställs i CPET och risken med oövervakad träning över den anaeroba tröskeln . Det finns faktiskt inga kliniska bestämningsfaktorer för AT såsom tidsgränsen till trötthet, arbetsintensitet till trötthet eller ventilationsreaktioner; dessutom kan toppsyreupptag (peak VO2) inte användas för att uppskatta den anaeroba kapaciteten på grund av det stora bidraget från intraindividuell variabilitet .

Detta är den första träningsförsöket där man tillämpar ett måttligt träningsprotokoll med intensitetshastigheter som definieras exakt med hjälp av mätningar av gasutbytet. Trots begränsningarna med ett litet urval, även över den uppenbara heterogeniteten i början av protokollet, men inte vid diagnosen, motverkar vi dessa skillnader genom att erkänna att patienterna i G2 hade en större andel äldre kvinnor med bulbär debut som förväntades ha en sämre prognos när det gäller bulbärsbackar och poäng i G2. Patienterna i G1 hade en större andel patienter med ryggmärgsdebut, som förväntades ha en mer progressiv nedgång i ALSFRS-R-poäng eller lutningar för ryggmärgsdebuten. Inget av dessa antaganden observerades dock, vilket sannolikt berodde på effekten av det träningsprogram som de två grupperna instruerades att följa under denna tidsperiod och som inte visade några skillnader i spinal, bulbar eller respiratorisk lutning vid T2 (tabell 1). Med hjälp av en multipel linjär regressionsmodell fann vi interventionsgruppen som en signifikant oberoende prediktor (; ).

Dessa observationer tillsammans med den signifikanta skillnaden i ALSFRS-R spinal subscore till förmån för G1-patienterna vid T2 och medeldifferensen i funktionell försämring uttryckt i ALSFRS-Total score mellan grupperna efter 6 månader som också visar en liten men positiv effekt till förmån för träningsgruppen (figur 2) stärker vår motbevisning av heterogeniteten i urvalspopulationen.

Våra resultat stämmer överens med den nyligen genomförda studien av Lunetta et al. som också visade att ett strikt övervakat måttligt träningsprogram kan minska den motoriska försämringen hos ALS-patienter avsevärt. Intressant nog kunde de inte förbättra överlevnaden, en viktig punkt för att påvisa en neuroprotektiv effekt, och författarna var inte tydliga när det gäller definitionen av måttlig träning

Författarna var inte tydliga när det gäller definitionen av måttlig träning

För att en muskelfibers möjlighet att öka sin storlek och bli starkare samtidigt som den bibehåller uthållighetskapaciteten beror i första hand på en uppsättning olika faktorer, som till exempel applicering av lämpliga stimuli (t.ex, ihållande kontraktila aktivitet i kombination med kort, kraftig mekanisk belastning), tillgången till viktiga substrat, förmågan att öka syretransporten (t.ex, genom att förbättra hjärt- och lungfunktion eller angiogenes, hematokrit och myoglobin) och förebyggande av vävnadshypoxi med kroniskt nedsatt cellulär energistatus.

Den cellulära syretillförseln kan dessutom förbättras genom att öka kapillarisering, hematokrit eller myoglobinkoncentrationen , där regleringen involverar hypoxiinducerbar faktor-1 (HIF-1α). HIF-1α medierar uttrycket av erytropoietin och angiogena tillväxtfaktorer, t.ex. vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), som man vet är inblandade i ALS-patogenesen . VEGF kan öka i serumkoncentrationer hos ALS-patienter både genom måttlig motion och icke-invasiv ventilation, vilket tidigare visats av vårt team . Vi tog därför hänsyn till detta och tillämpade ett måttligt träningsprogram och NIV vid behov för att förstärka en hypotetisk neuroprotektiv effekt, såsom föreslagits av Dal Bello-Haas och Florence, 2013 .

Oförväntat nog utövade NIV ingen påverkan på ALSFRS-R vid T2 (, ) (Figur 3). Med tanke på de välkända effekterna av NIV på överlevnad, livskvalitet, träningstolerans och sömnkvalitet är den mest sannolika förklaringen relaterad inte bara till det mycket likartade tillvägagångssättet för initiering av NIV i de båda grupperna utan också till den korta observationstiden.

Inte tvekan kommer dessa faktorer också att behöva beaktas i fortsatta studier när man tar upp den stora frågan om neuroprotektion och överlevnadsfördelar. Huruvida dessa resultat motsvarade just en förväntad initial distal plasticitet som visades av Blizzard och kollegor, 2015 , eller en positiv effekt på neuroprotektion, som föreslogs i en tidigare studie av vårt team , återstår dock fortfarande att förklara och kommer att vara fokus för en framtida longitudinell studie som på grund av den omfattande och kostsamma karaktären av de nödvändiga utvärderingarna kommer att motivera en multicenterstudie.

Med avseende på utförandet av CPET-variabler under studien är den anaeroba tröskeln (AT), även kallad ventilatorisk tröskel (VT), ett index som används för att uppskatta träningskapaciteten. Den utgör ett tillförlitligt och reproducerbart index för submaximal träningsintensitet som definieras som den högsta VO2 som kan upprätthållas utan att utveckla en mjölksyraos, ett svar som i allmänhet observeras vid 40-60 % av topp-VO2 oberoende av patientens motivation.

En viktig nytta med AT är att den ger information på en submaximal nivå av träningsintensitet (dvs, den kräver inte en fysiologiskt maximal träningsansträngning) och anses också vara mer förenlig med patientens förmåga att utföra dagliga aktiviteter, särskilt eftersom träning utöver AT under långvariga perioder så småningom resulterar i trötthet.

Därutöver använde vi den vanligaste metoden som innebär att man grafiskt redovisar värdena för VCO2 mot VO2 för att identifiera AT som den punkt där det finns en förskjutning av lutningen längs en identitetslinje mellan dessa gasmätningar (modifierad V-slope-metod) . Medelvärdena för syreupptagningen vid AT uttryckt i % av uppnådd topp VO2 vid T1 var 69 %, vilket gjorde det möjligt för oss att tvivla på att våra patienter i båda grupperna vid studiens början hade en klinisk situation med nedsatt konditionering. Vid T2 uppvisade patienterna i G2 betydande skillnader med en mycket snabb minskning av , även om det skedde i en ännu högre procentandel (88 %) av VO2-toppen, vilket förmodligen berodde på en huvudsakligen neurogen försämring. Å andra sidan visar dessa resultat också att dekonditionering inte var den huvudsakliga orsaken till den dåliga prestationen, som vanligtvis identifieras med låg VO2 och tidig AT, även om det fortfarande är en vanlig synpunkt.

Samman med en respiratorisk kompensationspunkt (RCP) > 0.80 (se tabell 3) i båda utvärderingarna och grupperna, visar det inte bara förekomsten av perifer muskelunderutnyttjande av syre som beskrivs av andra författare, utan specifikt en primärt försämrad muskelprestanda troligen på grund av atrofi och förlust av muskelmassa med en sen ökning av laktat och lågt VO2, exakt de motsatta resultaten för en mitokondriell myopati med en tidig ökning av laktat, kombinerat med en mycket låg VO2-topp, som visats av Takken och kollegor, 2010 . Likaså kände vi igen en primärt neurogen försämring istället för dekonditionering.

Vår studie tar inte upp den viktiga frågan om försämrad syreutvinning i musklerna, en dysfunktion som nyligen beskrivits i ALS . I framtida studier bör denna utvärdering läggas till för att undersöka effekten av träning vid ALS.

Peak VO2 är ett viktigt mått eftersom det definierar gränserna för det kardiopulmonära systemet. Även om det vanligen uttrycks i L/min ökar detta värde naturligt när kroppsmassan ökar. För att bättre underlätta jämförelser mellan olika försökspersoner brukar peak VO2 normaliseras och uttryckas i ml/Kg/min. Förhållandet mellan peak VO2 och vikt är dock inte linjärt med inneboende oprecision som är förknippad med viktnormaliserade värden; därför registrerade vi VO2 antingen i L/min eller i procent av förutsagda värden eller i METs.

Märkligt nog visade våra resultat ett betydligt stabilare förlopp för peak VO2 hos patienter i G1, vilket tyder på att träning som ordinerats och utförts i enlighet med CPET-utvärderingen har en positiv inverkan på funktionell nedgång. Vi kan dock inte bortse från effekten av ett övervakat träningsprogram med sakkunniga sjukgymnaster som också kan modifiera arbetsintensiteten i enlighet med individuella fysiologiska svar vid varje session.

Det är dessutom inte möjligt att utesluta en bias-effekt på grund av en bättre andningsfunktion, FVC i G1, även om dess mätning ibland är problematisk hos patienter med bulbära svaghet . Den lägre FVC-nivån hos G2-patienterna berodde troligen på att de inte var tillräckligt täta med ihopklippta läppar för att få en korrekt mätning. Trots detta justerade vi våra resultat till FVC genom en stegvis multipel linjär regressionsanalys och fann en effektstorlek som gynnade interventionsgruppen, vilket stärker vår huvudslutsats.

Dessa resultat stödjer vår hypotes att aerob träning med kontroll av intensitetsnivån genom CPET kan vara säker och fördelaktig för ALS-patienter för att förlänga de ambulatoriska färdigheterna.

I själva verket kan motion, när den förskrivs och övervakas på lämpligt sätt, vara fysiskt och psykologiskt viktig för personer med ALS, särskilt i de tidigare stadierna av sjukdomen och innan betydande muskelatrofi uppstår. Även om det kanske inte förbättrar styrkan hos muskler som redan är försvagade av ALS, kan styrkeövningar med låga till måttliga vikter och aeroba övningar som simning, promenader och cykling, på submaximala nivåer, vara viktiga komponenter i en övergripande behandlingsplan . Ett träningsrecept i ett rehabiliteringsprogram för ALS-patienter bör följa en bedömning av CPET med mätning av aerob kapacitet och utföras under strikt och kompetent övervakning.

5. Slutsatser

Moderat träningsprotokoll med CPET-utvärderingar kan vara säkert och fördelaktigt och bör övervägas i det multidisciplinära tillvägagångssättet för ALS-patienter.

Abkortningar

Intressekonflikter

Det finns inga intressekonflikter.

Acknowledgments

Författarna tackar alla ALS-patienter och deras familjer som samarbetade med denna studie. Ett särskilt erkännande går till dr Benjamin Ohana för hans bidrag till detta arbete. Anna Caroline Marques Braga avslöjade att hon fått följande ekonomiska stöd för forskning, författarskap och/eller publicering av denna artikel. Detta arbete stöddes av Science and Technology Foundation (Grant SFRH/BD/78413/2011).